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大黄素对肿瘤转移作用及机制的研究进度 　　前言 　　肿瘤转移是临床上恶性肿瘤复发、治疗失败和患者死亡的最主要原因，是多步骤、多因素参与的复杂级联反应过程。肿瘤细胞从原发灶脱离并降解细胞外基质，发展成侵袭性肿瘤细胞;穿透并进入淋巴管或血管，然后随淋巴系统或血液循环系统迁移;继而侵袭远隔组织或器官，肿瘤细胞在新的微环境中继续增殖形成肿瘤细胞转移灶，转移灶的肿瘤细胞又可以进入下一轮迁移过程，形成多处转移。 　　大黄素化学名为1，3，8- 三羟基-6- 甲基蒽醌(3-methyl-1，6，8-trihydroxyanthraquinone)，是一种天然蒽醌类衍生物，主要来源于蓼科植物大黄(Rheum palmatum L.)、何首乌(Polygonum multiflorumThunb.)、虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.)等的根茎及根。现代药理学研究表明大黄素具有抗炎、抑菌、免疫抑制、抗氧化、利尿、保护肝肾、改善微循环、松弛血管、促进胃肠蠕动及抑制血小板聚集等作用。国内外研究表明大黄素对多种肿瘤如乳腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、口腔癌、神经细胞瘤、鳞状细胞癌等均具有抑制作用。本文主要对大黄素对肿瘤细胞体内外转移的影响及机制方面的研究进展进行综述，旨在为大黄素抗癌临床研究及相关药物研发提供理论依据。 　　1　大黄素与肿瘤细胞的侵袭 　　侵袭是指正常组织屏障破坏并伴随肿瘤细胞侵犯周围组织进入循环系统的过程，肿瘤细胞获取侵袭力是完成转移过程的前提。恶性肿瘤细胞侵袭基底膜时，细胞与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的黏附是肿瘤侵袭的首要步骤，并且参与转移的整个过程。因此，破坏细胞黏附是预防和治疗癌症转移的重要策略。研究表明大黄素可作用于ECM 的各种成分，如胶原蛋白(collagen)、纤粘连蛋白(fibronectin，FN)和层粘连蛋白(laminin，LN)等。此外，大黄素可通过抑制FAK 的磷酸化及与整合素(integrin beta;1)的结合，减少粘着斑复合物(focal adhesion complex，FAC)的形成，最终影响膜脂筏相关整合素信号通路，而减少细胞黏附和扩散。体外分离培养子宫内膜异位症异位内膜上皮及间质细胞，加入大黄素(20、40、80、160mu;M)进行干预，结果表明大黄素可剂量依赖性抑制内异症异位内膜上皮及间质细胞黏附。张春等将不同浓度(10、20、40mu;M)大黄素作用于人结肠癌Lovo细胞48 h 后，通过体外模拟血液循环中肿瘤细胞穿过血管内皮的过程，亦证实大黄素具有抑制肿瘤细胞黏附作用。 　　肿瘤细胞成功黏附之后，通过分泌一系列酶来降解基底膜(basement membrane，BM)和ECM，进而侵袭进入循环系统，此过程也受相关因子调节。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是细胞侵袭中必不可少的蛋白水解酶，尤其是MMP2、MMP9，可降解IV 型、V 型、VII 型胶原蛋白、明胶及其它细胞外基质成分，而MMPs 受上下游尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)、纤溶酶原激活物(PAI-1)等因子的调控。此外，转录调控在MMPs 的表达中具有重要作用，大黄素通过抑制丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶(AKT)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核转录因子(NF-kappa;B)和转录激活因子(AP-1)可调节MMPs 和上下游TIMPs 等而抑制肿瘤侵袭转移。另一方面，原癌基因人类表皮生长因子受体(HER-2/neu)基因可增强穿透人工基底膜的侵袭能力，大黄素抑制p185neu 酪氨酸激酶活性，可干预HER-2/neu 诱导的细胞转化及转移。趋化因子受体CXCR4-CXCL12 生物轴在肿瘤侵袭转移中的作用越来越受到重视，大黄素通过抑制NF-kappa;B 活性及HER-2表达，抑制CXCR4 基因启动子结合，下调CXCR4mRNA 表达，消除染色质免疫共沉淀活性，而不是通过CXCR4 受体蛋白质降解，抑制CXCL12 诱导的肝癌细胞的侵袭和迁移。 　　另有实验表明大黄素亦可特异性拮抗ATP 门控Ca2+ 通透性通道P2X7 受体(P2X7R)，增加MDAMB-435s 乳腺癌细胞内Ca2+ 浓度，抑制细胞外基质降解和肿瘤侵袭能力[4]。联合使用姜黄素后，还可通过增加miR-34a 表达，导致B 淋巴细胞瘤-2 蛋白(Bcl-2)和多梳复合蛋白(Bmi-1)基因蛋白水平表达下调，发挥抑制乳腺癌MDA-MB-231 细胞侵袭作用。林跃虹等认为大黄素抑制肿瘤侵袭能力与PTEN-PI3K/