《毒理学教学课件》05 五章 影响因素-第六版.pptVIP

环境因素：温度、气湿、气压 联合作用及类型：相加作用、独立作用、 协同作用、加强作用、拮抗作用 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用 第一节 化学物因素 （一）化学结构与毒作用性质： 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的 4.分子饱和度： 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关 （二）分子量、颗粒、比重对毒性的影响 分散度：是指物质被分散的程度 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解，越难以吸收。（粉状砷化物比颗粒状砷化物毒性更大） 影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此作用 （三）挥发性和稳定性对毒性的影响 常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大 血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）：当外源化合物在呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。 该系数越大，气态物质越易通过简单扩散方式吸收入血 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的 pH值，即为该外源化学物的pKa值 许多化学物以简单扩散的方式跨膜转运：只有非离子化形式可简单扩散通过脂质双分子层。pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运 荷电性影响空气化学物微粒的沉降和在呼吸道的阻留率 三、不纯物或杂质 工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等 商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应 药品杂质（MPTP） 机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用 （二）代谢转化的差异 不同物种的动物对外源化学物毒性的反应不同，主要原因为物种间对化学物的代谢转化存在差异。 例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22 二、个体间的遗传学差异 由于个体间微小的遗传差异，即使在同一物种之间，不同个体对化学物反应也可存在明显差异。 （一）代谢酶的遗传多态性 许多外源化学物的代谢酶都具有多态性，代谢酶的多态性可使代谢功能出现很大差异，因此影响某些化学物毒作用的敏感性。目前研究较多的具有多态性的代谢酶有细胞色素P-450酶类。 1.Ⅰ相酶 外源化学物进入机体后需经Ⅰ相酶如细胞色素P-450代谢转化后产生作用。 2.Ⅱ相酶 谷胱甘肽硫转移酶(GST)是体内重要的Ⅱ相解毒酶之一，许多疏水性及亲电子物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排出体外。 （二）修复能力的个体差异 修复过程有各种酶参与，若这些酶出现功能缺陷，将明显影响对毒作用损害的修复能力。修复酶亦有多态性，使个体的修复能力出现明显差异。 例如：着色性干皮病，患者有DNA损伤的切除修复、光修复和复制后修复缺陷。 （三）受体的个体差异 在不同个体、不同的生理状态下，受体在细胞表面分布的数量存在差异。另外，受体亦可出现变异型，致其生物活性发生变化，影响机体对相应外源化学物的反应。 人类基因组计划 （Human Genome Project，HGP） 旨在通过测定人类基因组ＤＮＡ约３×１０９对核苷酸的序列，探寻所有人类基因并确定它们在染色体上的位置，明确所在基因的结构和功能，解读人类的全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面认识自我。 人类基因组ＤＮＡ序列分布于22条常染色体和2条性染色体上，目前人们已掌握其信息储存与表达规律的基因，只占其中的一小部分。 遗传图谱：利用人类家族遗传史和染色体上基因交换频率的试验数据，推断任何两个已知性状的基因之间的距离，根据点测试验确定各基因在基因组中的相互位置和排列顺序。 物理图谱：在特定染色体区域内确定基因在染色体上的实际排列顺序，对基因定位。 序列图谱：进行DNA的核苷酸测序分析。找出30亿个碱基对的准确位置或测出30亿个核苷酸的整个序列，并在基因图谱上表示出来。这是人类基因组计划最繁重、耗时最多的工作，是人类基因组计划的核心