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9 疾病与人类健康 基因病 单基因病：地中海贫血、血友病、苯丙酮尿症、糖原贮积症等 多基因病：家族性高血脂、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等 获得性基因病：病毒感染（HIV、HBV、SARS） 与先天性疾病的区别：遗传物质的改变。 9.1 肿瘤与癌症 肿瘤是一种基因病，遗传物质改变是肿瘤发生的原因 良性肿瘤：局限在自己的正常位置，不侵犯周围组织和器官 恶性肿瘤：不受生长调控而繁殖的细胞，常侵犯周围组织和器官 现代肿瘤医学的成果： 癌基因的发现：病毒癌基因（v-onc）、细胞转化基因（c-onc） 抑癌基因的发现 染色体畸变与癌基因表达相互关系的揭示 9.1.1反转录病毒致癌基因 1910年，Rous肉瘤病毒，gag、env、pol基因。 RNA-DNA-整合-原病毒； v-src基因 p60蛋白，它的作用是使多个靶蛋白的酪氨酸发生磷酸化，如枢纽蛋白（vinculin）——细胞骨架蛋白磷酸化提高20倍以上，细胞粘附能力减弱，易发生脱落和转移。 反转录病毒种类 急性转化型 快速出现瘤体 癌基因位于基因组内部 具体外转化能力 非急性转化型 感染宿主细胞后需较长时间才会致癌。 病毒癌基因的起源 v-onc基因来源于病毒感染宿主后获得的细胞原癌基因（c-onc），如src基因 常见致癌基因：ras家族、myc家族 H-ras：结肠癌、肺癌、胰腺癌 K-ras：恶性骨髓瘤、成淋巴细胞瘤 N-ras：泌尿系统癌症 C-myc：G0/G1，生长控制点。 协同作用 9.1.2 原癌基因产物及其分类 位置分： 膜蛋白：erbB、neu、fms、mas、src 可溶性蛋白：mos、sis、fps 核蛋白：myc、ets、jun、myb 功能分： 蛋白激酶类 生长因子 生长因子受体类 GTP结合蛋白类 核蛋白类 功能未知类 表9-2 原癌基因及其产物的分类 原癌基因产物的共同特征 都能诱发一系列与细胞生长有关的基因表达。即促进细胞的分裂。 9.1.3 原癌基因的表达调控 点突变： LTR插入 基因重排 缺失 基因扩增 9.1.3 原癌基因的表达调控 点突变： LTR插入：逆转录病毒的长末端重复序列，强启动子。 基因重排：8q24的c-myc与免疫球蛋白基因重排，表达量增加。 缺失：负调控序列 基因扩增：肿瘤细胞中频率比正常细胞高上千倍。 9.1.4 基因相互作用与癌基因表达 染色体构象对原癌基因表达的影响： 基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。基因领域（gene territory）、基因领域效应（gene territory effect）。如c-myc基因 原癌基因终产物对基因表达的影响：1、模拟生长因子；2、模拟受体；3、作用生长调控途径。 3.抑癌基因 tumor suppressor gene 细胞内一类抑制肿瘤发生、生长的基因，能对抗癌基因的作用。 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定。 肿瘤抑制基因的失活和癌基因的激活都是癌变过程的一部分。 抑癌基因主要功能 (1) 诱导细胞终末分化 (2) 维持基因组稳定 (3) 触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4) 调节、抑制细胞生长 (5) 抑制蛋白激酶活性 (6) 改变DNA甲基化酶活性 (7) 调节组织蛋白酶活性 (8) 调节血管形成 (9) 促进细胞间联系 RB基因——控制细胞周期的肿瘤抑制基因 Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因，最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤，因此称为Rb基因。 在正常情况下，视网膜细胞含活性 Rb基因，控制着成视网膜细胞的生长发育以及视觉细胞的分化，当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺失，视网膜细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。 实验表明，将Rb基因导入视网膜细胞瘤或成骨肉瘤细胞，结果发现这些恶性细胞的生长受到抑制。 Rb基因 ?Rb蛋白磷酸化修饰作用对细胞生长、分化起着重要的调节作用 处于静止状态的淋巴细胞仅表达非磷酸化的Rb蛋白（活性形式）。终末分化的单核细胞和粒细胞仅表达高水平的非磷酸化Rb蛋白，即使在生长因子诱导下，Rb蛋白也不发生磷酸化，细胞也不出现分裂。 处于分裂增殖的肿瘤细胞含有磷酸化型的Rb蛋白（非活性形式） ，细胞进人S期? ?Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E-2F）有关：E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白。 在 G0、 G1期，低磷酸化型 Rb蛋白与 E-2F生成复合物，使E-2F处于非活化状态 在S期，Rb蛋白磷酸化与E-2F解离，E-2F变成游离状态，细胞立即进人增殖阶段。 当Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、