深究HMGB1 蛋白在病毒感染致病机制中的作用.docVIP

深究HMGB1 蛋白在病毒感染致病机制中的作用 　　1 引言 　　高迁移率族蛋白1 ( High mobile group box 1，HMGB1) 是一种DNA 结合蛋白。1973 年由Goodwin等在牛胸腺中发现，由于它在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移速度快而得名。HMGB1 进化上高度保守，大鼠与小鼠来源的氨基酸同源性达100%，人与啮齿动物的HMGB1 氨基酸同源性为99%。HMGB1 属于HMGB 家族成员之一，还包括HMGB2、HMGB3、HMGB4。HMGB1、HMGB2、HMGB3 都含有一个C 末端尾区，而HMGB4 无此结构。HMGB1 是HMGB 家族中含量最丰富的，它在一些肿瘤患者中表达上调，但随年龄增长表达呈现下降趋势。HMGB1 存在于胞核与胞浆中。核中HMGB1 参与DNA 复制、修复、重组、转录以及维持基因稳定性等多种功能。胞外的HMGB1 在炎症、免疫、细胞生长、增殖、死亡中均发挥重要的作用。除了胞核和胞外功能，胞质中的HMGB1 可以和许多蛋白结合参与自噬、癌演进，可能还参与非传统分泌通路。人HMGB1 由215 个氨基酸残基编码，包含两条DNA 结合域( HMG A box[9 ～ 79aa]和HMG B box[95 ～ 163 aa]) ，以及另一个酸性C 末端( 186 ～ 215 aa) 。成熟的HMGB1 相对分子质量为30 000。HMG A box 和B box 均由3 个alpha; 螺旋组成，并带有正电荷，构成HMGB1 的非特异性DNA 结合区。B box 是发挥炎症的功能区域，A box对B box 有拮抗作用。酸性C 末端以天冬氨酸、谷氨酸为主，可参与HMGB1 与DNA 的结合，同时也是调节基因转录和染色体解旋的关键分子。HMGB1 普遍存在于哺乳动物的淋巴组织、脑、肺、心、肾、脾等，在胰腺和胸腺可大量表达。既往研究主要关注HMGB1 作为核蛋白的功能，直到1999 年Wang 等首次报道HMGB1 作为新的潜在的晚期炎症介质参与了脓毒症的发病过程，人们才开始认识HMGB1 作为一种致炎因子的意义。随后，HMGB1 与多种疾病的关系相继被发现。 　　2 HMGB1 的释放 　　胞内的HMGB1 释放方式分为主动和被动两种，在受到外部细菌感染( 内毒素或内在致炎因子等) ，巨噬细胞和和单核细胞可以主动释放。由于HMGB1 的N 端缺少引导序列，因此不能通过高尔基体-内质网途径分泌，但活化细胞可以通过多种非经典途径( 如分泌溶酶体或翻译后修饰) 释放HMGB1 到细胞外。坏死或损伤细胞会被动释放HMGB1，以往认为凋亡细胞由于HMGB1 紧密结合于染色体而不能被释放。但是近来Bell 等和徐海洲用喜树碱等诱导T 淋巴细胞的凋亡，发现凋亡细胞也可以释放HMGB1，并观测到HMGB1在细胞内的移位，在Hela 等内皮细胞和U937 等单核细胞上也发现同样现象。 　　3 HMGB1 结合的潜在受体 　　胞外的HMGB1 需与受体结合才能发挥其生物学作用，晚期糖基化受体( Receptor for advanced glycationendproducts，RAGE) 和Toll 样受体( Toll-likereceptors，TLRs) 是目前已确定的HMGB1 的重要受体。RAGE 属于免疫球蛋白超家族，表达于单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和神经元细胞表面。RAGE 胞内区缺乏典型接头蛋白和信号激酶的胞内结构基序，胞外与HMGB1 有高度亲和力。HMGB1 与RAGE 结合既可激活丝裂原活化蛋白激酶( Mitogen-activated protein kinase，MAPK) 和核转录因子-kappa;beta; ( Nuclear transcription factor-kappa;beta，NF-kappa;beta;) 通路并诱导多种致炎因子，也可释放或是激活Cdc42 和Rac 导致细胞骨架重建，神经轴突生长，细胞运动。TLR 是病原体模式受体之一，它可识别外来微生物分子模式或是病原体相关分子模式( Pathogen-associated molecular patterns，PAMP) 参与非特异性免疫。HMGB1 可与TLR相互作用参与HMGB1 的信号转导过程，活化NF-kappa;beta;促使细胞因子及趋化因子基因的转录与表达。除了RAGE 和TLRs，HMGB1 还可与CXCL12， IL-1beta;等相互作用，发挥促炎效果。另外还可与TIM-3，CD24 等结合发挥负调节作用来抑制炎症反应。 　　4 HMGB1 在多种病毒感染性疾病的致病机制中的作用 　　许多病毒并