手性药物的制备技术.pptVIP

催化剂/配体*控制反应实例（2） P131 钌催化剂 手性二磷配体* 不对称催化加氢反应。加速加氢反应速率的为金属钌的配合物，而控制加氢反应方向的为手性二磷配体。另例见P131 L-多巴的手性二磷铑催化剂催化反应。钌，铑等均为过渡金属。 催化剂/配体*控制反应原理 催化剂多为过渡金属，具有多个氧化态和偶合数目； 催化剂可活化小分子，如加氢反应的氢气H2，氧化反应的CO等； 手性配体与过渡金属的络合可加快反应速度—ligand-accelerated catalysis ，并提高反应的立体选择性。生成的催化剂-配体络合物具有立体选择性或区域选择性； 手性配体可区别潜手性底物的立体特征； 手性配体来自天然原料，如酒石酸及其酯类、金鸡纳生物碱、以酒石酸等天然原料合成得到的手性二磷配体； 手性配体与Ru、Rh、Pd等过渡金属络合，形成大小不等的环状结构。这一环状结构提供不对称合成反应所需的不对称环境。 P126 不对称合成反应的评价标准 1.诱导产生高度的对映选择性； 2.手性试剂或手性辅基易于制备，最好可循环使用； 3.可制备两种构型的对映体； 4.最好是催化型的合成； 5.反应速率高 P122 化学催化的动力学拆分 Sharpless 不对称环氧化，以叔丁基过氧化物为氧化剂，以四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯为催化剂，氧化外消旋氨基醇的某一个异构体，而留下另一个对映体，该对映体的ee值高达95%以上。氧化产物与未氧化的对映体比最开始的氨基醇两对映体容易分离。 95% ee P116 原理与生物催化的动力学类似，只不过是利用化学反应而不是利用生物反应来拆分。 对映异构体比E与动力学拆分效率 动力学拆分就是两个对映体均参与反应，但两个反应的速率相差悬殊。假设参与的反应均为一级反应（故称假一级反应），两个对映体假一级反应速率常数之比ER = kR / kS，显然ER越大，拆分效果越佳。适于制备反应活性较低的对映体。 R P kR S Q kS 已知某种外消旋化合物的R，S两种对映体的初始浓度为CR0和CS0，在某种催化剂作用下，两对映体的假一级反应速率常数比为ER，当反应进行到一定时间后，若R-Eantiomer的浓度为CR，请求取S-Eantiomer的浓度CS. 留作作业！ P117~118 色谱拆分法 气相色谱法 液相色谱法 超临界色谱法 毛细管电泳法 手性试剂衍生法 直接色谱拆分法 手性流动相添加剂法 手性固定相法 P118~119 手性固定相(chiral stationary phase)法 Chiral Stationary Phase 两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。 Pulse Feed Mobile Phase 目前已开发和应用的CSPs 1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。 手性识别机理（1）----三点作用原理 手性识别机理（2）----手性空穴与包容 操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高 手性固定相法的优缺点 拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。 移动床(moving bed)色谱法 a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑带。 龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流动相逐渐上移。 这时可实现连续生产，与普通的色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提高。 但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相亦易破碎。 移动床色谱(Moving bed chromatography) 模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography) 色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移