参与适应性免疫应答的细胞课稿.ppt

第十章 参与适应性免疫应答的细胞 参与适应性免疫应答的细胞主要是T淋巴细胞和B淋巴细胞，而淋巴细胞来源于骨髓的多能造血干细胞。骨髓的多能造血干细胞具有自我更新和分化的特点，在骨髓微环境中基质细胞、各种细胞因子(如CSF、白细胞介素)诱导下，分化为各种免疫细胞。 淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体，占外周血白细胞总数的20％ ? 45％，一个成年人体内约有1012个淋巴细胞。 淋巴细胞的显著特征是其异质性 第一节 T淋巴细胞及其亚群 T淋巴细胞是一群具有免疫活性的小淋巴细胞。 骨髓造血干细胞进入胸腺，并在胸腺内微环境中多种因素的共同作用下分化、成熟为淋巴细胞，故称胸腺依赖淋巴细胞（thymus-dependent lymphocyte）,也就是T淋巴细胞(T lymphocyte)，简称T细胞（T cell）。 成熟T细胞转移到淋巴结、脾等外周淋巴组织，接受抗原提呈细胞表面特异性抗原肽及其它信号的共同刺激，成为效应性和记忆性T细胞，参与适应性免疫应答和免疫记忆的维持。 一、T淋巴细胞在胸腺中的分化 T淋巴细胞来源于骨髓或胚肝淋巴样干细胞分化发育的祖T细胞(Pro-T) 。 祖T细胞是指骨髓中定向分化为T细胞的祖细胞，在进入胸腺之前或进入胸腺被膜下尚未到达胸腺皮质前又称前胸腺(prethymic)淋巴细胞(Pre-T)。 Pre-T从进入胸腺皮质后至离开胸腺前，均称胸腺细胞(thymocyte)。成熟的胸腺细胞进入外周血液和外周淋巴组织中称为T细胞。  当祖T细胞(pro-T)自胚肝或骨髓进入胸腺后，在胸腺微环境[主要是由胸腺基质细胞(thymic stroma cell，TSC)、细胞外基质(extra-cellular matrix，ECM)和细胞因子等组成]作用下不断分化和发育，从皮质外层进入皮质深层，通过皮髓连接处进入髓质。在其分化成熟过程中，可先后发生各种分化抗原的表达，各种细胞受体的表达，并通过阳性和阴性选择过程，最终形成T细胞库。 (一) T细胞受体(TCR)的发育 T细胞在胸腺发育的不同阶段，可表达不同的细胞表面分子。这些表面分子不仅是T细胞不同发育阶段的表面标志，同时也一定程度上影响着T细胞在胸腺中的发育。 Pre-T细胞进入胸腺之初尚未表达T细胞表面标志，但表达末端脱氧核苷转移酶(TdT)，它们在胸腺微环境中胸腺基质细胞(TSC)及其所分泌细胞因子和胸腺激素作用下，分化发育。T细胞在发育的每一个阶段，其TCR、CD3、CD4和CD8等分子的表达情况各异，涉及严密而复杂的调节机制，逐渐分化成成熟的T细胞。 根据TCR组成链的不同，可将T细胞分为??T细胞和??T细胞，其中??T细胞约占T细胞的95% ? 99%，??T细胞约占1% ? 5%。 T细胞发育过程中，围绕TCR的发育和成熟，发生一系列基因的有序表达和关闭。最早开始表达的T细胞系特异性基因是CD3?；随即出现pre-TCR替代轻链pT?的mRNA，以及TCR?的胚系转录本；其后是RAG-1 (recombination activating genes l)和RAG-2的表达。 胸腺细胞在双阴性阶段的一个时期，即CD44lowCD25+ 阶段，在RAGs的作用下，TCR? 基因开始进行V、D、J基因重排及表达，表达 ? 链蛋白并与pT? 组装成的pre-TCR pT?:? 二肽链，表达于CD44-CD25- 阶段的细胞表面，并与低水平表达的CD3?、?、? 链共同开始行使信号转导功能，诱导T细胞进一步克隆扩增和关闭TCR?基因的进一步重排，分化至CD4+CD8+ pT?:?CD3low的DP阶段，细胞停止增殖，TCR? 基因开始重排，表达成熟的功能性的TCR??。 只有表达功能性TCR??的细胞才能经历选择过程。 (二) T细胞在胸腺中的选择 成熟的、有功能的T细胞必须经过在胸腺中阳性选择和阴性选择。 主要组织相容性复合体(MHC)抗原在这两种选择中起着关键的作用。 1．阳性选择(positive selection) 在胸腺浅皮质区, 功能性表达TCR?? 的CD4+CD8+ 双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞表面MHCⅠ类或Ⅱ类分子以适当亲和力进行特异性结合，可继续分化为CD4+ 或CD8+ 的SP细胞。如果DP细胞的TCR?? 能与MHCⅠ类分子以中等亲和力结合，则DP细胞表面的CD8分子表达水平增高， 而CD4分子水平表达降低直至丢失，这时DP细胞就转变为CD4-CD8+ 的SP细胞；如果DP细胞的TCR?? 与MHCⅡ类分子结合，则分化成CD4＋CD8－ 的SP细胞。 阳性选择过程使CD8+ T细胞和CD4+ T细胞分别具有MHCⅠ类和或Ⅱ类限制性识别能力。这是T细胞MHC分子限制性的基础。 2. 阴性选择(negative se