李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理念.pptVIP

2、限制进出屏障系统（RABS）分类： 主动型RABS 图1： 被动型RABS 图2： 3、限制进出屏障系统（RABS）特性： RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特性： ·硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔离。 ·单向气流系统：为关键区域提供5级环境。 ·手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的围护结构内部区域。 ·手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。 ·对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生产前无菌组装。 ·如环境监控材料、耗材、容器和胶塞等物料，应防止无菌表面与非5级环境及人员接触，经传送装置送入。 ·在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对RABS系统内对所有非产品接触表面进行“高级别消毒”。 ·所在房间的洁净级别至少为动态条件下7级。 ·有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为这种情况增加了对产品的风险，所以要求采用如下措施来维持RABS保护的理念： -规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。 -采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适当的清场。 -当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保没有污染能够进入到关键区域。 -在围护结构外的紧邻区域可能需要适当设置5级区域，以始终保证RABS系统内部的5级环境。这种情况的举例如下： ＞要求在RABS系统外去除高压灭菌包装的无菌设备的装配。 ＞要求开门干预操作的所有设备界面（例如某些粉剂灌装操作） （六）隔离器 1、隔离器定义 能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围环境隔离开来，内部符合ISO5级（A级）条件的净化装置。 2、隔离器分类 图3：正压密闭型隔离器 图4：正压开放式隔离器 图5：负压密闭型隔离器 （七）传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器系统比较 1、传统型无菌洁净室：灌装设备与无菌操作人员的操作同处一个洁净室环境，人员与生产环境隔离有限（如柔性塑料软帘），产品和与产品接触的暴露区域采用A级层流保护。 2、关于压差：隔离器内部与环境有固定压差。RABS系统采用正压空气气流方式达到空气动力学隔离，无规定的压差。 3、关于消毒：隔离器采用可重现的自动化系统（过氧化氢），RABS采用人工消毒方式（杀孢子剂） 4、综合对比表 传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器设计中需考虑的问题 问题 传统洁净室 （单向流系统和垂帘） 限制进出屏障系统 （RABS） 隔离器系统 隔离程度 ·通过房间压差和洁净室更衣系统进行隔离 ·优于洁净室 ·优于其它技术 设施初始成本 ·作为参考点 ·成本可能高于传统洁净室。 ·与设备相关成本较高 被动型系统在较高的洁净环境中的占地面积较大 ·隔离器设备可能较为昂贵 ·厂房投资和运行成本可大降低 设施交付时间 ·作为参考点 ·建造基础设施耗时较长 ·设施运行工作较复杂 ·涉及更多项目元素和供应商 ·设备更为复杂 ·设施的占地面积大大降低（不需要无菌更衣室等） 问题 传统洁净室 （单向流系统和垂帘） 限制进出屏障系统 （RABS） 隔离器系统 确认障碍 ·作为参考点 ·相应问题已经充分确定并易于解决 ·相应问题已经充分确定并易于解决 确认时间 ·作为参考点，6到9个月 ·典型的为6到9个月，但可能更长 ·典型的为6至9个月，但可能因去污染程序开发和验证而更长 ·较长的时间周期是其内在要求的反映而不是存在任何无法克服的技术障碍 运行成本 ·作为参考点 ·可能稍高于传统洁净室 ·比洁净室成本约低75%，主要与空调系统运行费用相关 ·其它节约费用包括洁净服、供应品、人力、环境监控 问题 传统洁净室 （单向流系统和垂帘） 限制进出屏障系统 （RABS） 隔离器系统 操作障碍 ·人员依赖性高 ·对于已确定工艺的改动很小 ·已知的设备实体 ·易于从之前运行模式转换 ·与隔离器相比易于从现有生产线进行改进 ·需要新部件 ·必需改变旧模式 环境处理 ·由穿洁净服的人员进行去污染操作 ·可重现性和验证不稳定 ·由穿洁净服的人员采用杀孢子剂进行高级别消毒 ·可重现性和验证不稳定 ·使用杀孢子剂通过自动化程序进行可重现的去污染操作 ·可以验证 对人员的影响 ·严重受人员影响 ·在进行开门干预操作时环境隔离效果不如隔离器。 ·生产有害产品时对操作人员的保护有限。 ·更远离关键区域 ·生产有害产品时隔离器提高了操作人员的安全性 ·隔离器存在的风险比RABS低