CTD格式片剂3.2.P.2产品开发模块培训资料.docVIP

目 录 3.2.P.2产品开发 1 3.2.P.2.1处方组成 1 3.2.P.2.2制剂研究 3 3.2.P.2.3生产工艺的开发 4 3.2.P.2.4包装材料/容器 5 3.2.P.2.5相容性 5 产品开发模块参考资料来源 5 1.1处方 5 1.2溶出曲线 6 1.3原料药 6 1.4辅料 6 1.5包材 6 片剂CTD格式3.2.P.2产品开发模块 3.2.P.2产品开发 溶解性 A.不同溶剂中的溶解情况； B.测定pH值-溶解度曲线，选择溶出介质pH值，同时考察溶出介质体积是否满足漏槽条件。 晶型 确定自研制剂使用原料药的晶型与原研原料药的晶型是否一致；如果不一致，简述晶型选择依据，与原研制剂溶出、稳定性对比研究。 粒度分布 比较不同粒度溶解性差异，确定是否会对制剂溶出产生影响，最终确定原料药需要的粒度。 BCS 根据BCS分类，尤其是难溶性药物，确定可能影响制剂溶出的原料药的理化性质。 2.原辅相容性 辅料种类 参照原研说明书及常用辅料性质选择进行试验的辅料。 辅料用量 辅料用量较大，按照主药：辅料=1：5的比例混合；辅料用量较小，按照主药：辅料=20：1的比例混合。 试验设计 按照上述混合比例混合原辅料，取一定量，必要时原料药与辅料分别做平行对照试验，采用影响因素试验方法或其他事宜的试验方法，重点考察性状、有关物质、含量等，同时考察吸湿增重，确定进行处方筛选所使用的辅料种类。 3.2.P.2.1.2辅料 1.辅料种类 参考原研说明书中辅料及原辅料相容性试验结果，确定进行处方筛选使用的辅料。 2.辅料用量 参照辅料每日最大安全用量、原研片重（去包衣素片重）、初步处方筛选结果，确定各辅料用量。 初步处方筛选时，在辅料常规用量范围内进行组方，以中间体物料的性状、流动性（休止角）、可压性和片剂的外观性状、硬度、崩解时限、溶出度等项目进行考察，分析设计处方存在问题，然后设计其他处方进行优化（调整辅料用量或者种类），最终初步确定处方，同时考察确定处方中间体颗粒的临界相对湿度，初步确定中间体的贮藏条件。 3.2.P.2.2制剂研究 3.2.P.2.2.1处方开发过程 1.确定处方工艺 采用初步筛选的处方进行制剂，将素片（有包衣的同时放置包衣片）进行影响因素试验，重点考察性状、有关物质、含量和溶出度，参照该稳定性研究结果确定处方工艺的可行性。 2.三批放大研究 三批放大研究制剂与原研制剂进行4种溶出介质中溶出行为对比研究，最终确定处方工艺。 3.开发阶段处方组成变化汇总 详细列出研究阶段到生产阶段处方组成变化情况、原因及支持依据。 4.过量投料 生产中是否存在过量投料，过量投料的合理性及依据。 3.2.P.2.2.2制剂相关特性 为了进一步验证处方工艺，将自研制剂与原研制剂进行体外溶出行为和有关物质对比。 1.溶出行为对比 列明溶出条件（溶出介质、方法、转速、取样点），测定方法，各溶出介质中溶出曲线结果，与原研相似性的评价方法，相似性评价结果。 2.有关物质对比 列明测定方法，测定结果，对比结果。 首先将自研制剂与原研制剂有关物质测定结果进行对比；然后进行杂质谱对比，包括原料药与自研制剂，自研制剂与原研制剂的杂质谱对比。 3.2.P.2.3生产工艺的开发 根据处方组成和原料药的理化性质，确定制剂工艺采用常规工艺还是需要采用特殊工艺。根据小试研究和经验确定小试工艺参数，在小试工艺和生产设备经验参数基础上进行中试放大研究和工艺验证，确定主要工艺的控制参数。对中试放大研究/工艺验证三批样品进行质量检测，并结合批内溶出均一性、批间溶出重现性以及与原研制剂溶出对比，考察和验证制剂工艺，最终确定生产工艺。 1.小试工艺 详述小试工艺过程、控制参数及参数确定依据。 2.放大生产 详述放大生产工艺过程、控制参数及参数确定依据。 3.三批放大研究样品检测结果 列明检测项目和结果，证明工艺稳定性。 4.溶出均一性试验 取一批放大研究样品进行试验，考察生产工艺的稳定性，具体内容参见“3.2.P.2.2.2制剂相关特性”。 5.批间溶出重现性 取三批放大研究样品进行试验，考察生产工艺的稳定性，具体内容参见“3.2.P.2.2.2制剂相关特性”。 6.自研制剂与原研制剂溶出行为对比 取一批/三批放大研究样品与原研制剂在四种溶出介质中的溶出行为进行对比，确认生产工艺，具体内容参见“3.2.P.2.2.2制剂相关特性”。 7.生产工艺变化汇总和批分析汇总 汇总研发过程中代表性批次样品的情况，工艺变化汇总主要包括批量，设备和参数方面各工序的工艺变化情况和支持依据；批分析主要包括生产时间和地点、批规模、用途、主要质量考察项目的批分析结果。 3.2.P.2.4包装材料/容器 1.包材类型、来源及相关证明文件 包材类型写明结构材料和规格；使用配件的写明直