09第九章人类疾病动物模型9第九章人类疾病动物模型09第九章人类疾病动物模型09第九章人类疾病动物模型.ppt

* 定义：自发性疾病动物模型是指在自然情况下正常染色体上的基因发生突变，从而出现具有某种遗传缺陷或某种遗传特点的动物，通过合理的遗传育种和检测手段加以定向培育，保持其遗传性状，培育出有研究价值的突变系动物。 自发性疾病动物模型是突变系疾病动物模型中的一种，后者还包括人工用物理、化学方法致基因突变，导致动物出现异常疾病表现，通过定向培育而保留下来的疾病模型。 第三节 自发性疾病动物模型 * 优点： 在一定程度上减少了人为的因素，因此更接近于自然发病的人类疾病。 缺点: 自发突变自然发生率低，目前所有的自发性疾病动物模型数量有限； 发现和验证基因突变需要专业知识，培育费时，专业性强； 有的疾病动物难以饲养繁殖。 有的疾病没有自发性疾病动物模型 应该指出，很多自发性疾病动物在饲育过程中往往被当作为患病劣质动物而淘汰，这是很可惜的。通过分析和定向培育，保留其疾病特征，人们可能从中获得更多的疾病材料。 * 自发性疾病动物模型介绍 一、自发性糖尿病（spontaneous diabetes mellitus）动物模型 世界卫生组织（WHO）于1985年将糖尿病分为胰岛素依赖型（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）和非胰岛素依赖型（non insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）。目前已培育出上述两种类型糖尿病的动物模型，其中以NIDDM动物模型居多。 1．db/db（Diabetes）小鼠 是由近交系C57BL/KS小鼠单隐性基因突变后培育而成，属NIDDM糖尿病模型。该模型具有肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等特征，临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。 2．ob/ob（Obese） 小鼠 常染色体隐性遗传，纯合子动物，表现肥胖、高血糖和高胰岛素血症，属NIDDM糖尿病模型。该小鼠因Leptin（ob基因产物）缺乏引起肝脂肪生成和肝糖原异生，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗的恶性循环。 * 3．BB（Biobreeding）大鼠 选育自 Wistar大鼠，是Ⅰ型糖尿病的良好模型。其发病与自身免疫性毁坏胰岛β细胞引发胰腺炎和胰岛素缺乏有关。大鼠通常在60～120日龄时发病，数天后就出现严重的高血糖、低胰岛素和酮血症。给予免疫抑制剂、切除新生鼠胸腺等方法可预防糖尿病的发生，说明自身免疫参与发病过程。 4. GK大鼠 属通过选择糖耐量处于上限的Wistar大鼠近交繁殖重复数代培育而成。表现为胰岛素分泌不全、胰岛素抵抗、胰岛纤维化等典型的NIDDM糖尿病特征。大鼠在长期糖尿病后会出现各种并发症，如视网膜病、微血管病、神经病、肾病等。和其它啮齿类II型糖尿病动物模型相反，GK大鼠是非肥胖的。 * 二、自发性高血压（spontaneous hypertension）动物模型 目前已培育出兔、大鼠和小鼠自发性高血压模型 自发性高血压大鼠（SHR）: 由具有显著高血压症状的远交Wistar雄性鼠与带有轻微高血压症状的雌性鼠交配选育而成。该鼠毛色为白色，其后代患有高血压，一般在出生后血压会随着年龄的增长而升高。10周龄雄鼠平均血压为184±17 mmHg，雌鼠平均血压为178±14mmHg（23.7±1.9kPa）最高可超过200mmHg。该鼠高血压形成机制与人类有许多相似之处，如血压的升高与外周血管阻力的增加有关，高血压性心血管病变多发，无明显原发性肾脏或肾上腺损伤，对抗高血压药物有反应等，因此，它是目前国际公认的最接近于人类高血压病的动物模型，亦是目前最为成熟、使用最多的自发性高血压动物模型，适用于人类原发性高血压研究及高血压药物活性筛选。 * 三、自发性快速老化（senescence accelerated mouse，SAM）小鼠 日本京都大学胸部疾患研究所老化生物研究室竹田俊男教授，在美国引进的AKR/J小鼠（胸腺肿瘤模型小鼠）中发现突变小鼠，用20年时间精心培育成功快速老化模型小鼠（SAM）。 主要特性 SAM系列中的一个品系在4-6月龄以前与普通小鼠的生长一样，4-6月龄以后则迅速出现老化诸特征。如免疫功能紊乱，肺泡扩张，听力损伤，退行性骨关节炎，骨质疏松，老化淀粉样变，伴有或不伴有脑萎缩的学习记忆功能障碍等。该小鼠是研究老年病的理想动物模型。 * 免疫缺陷动物模型在肿瘤学、免疫学、遗传学研究中的重要性 免疫缺陷动物发现前研究移植肿瘤模型的方法 接种 1.直接接种动物体内： 2.移植到动物某些免疫反应较弱的器官，如眼球前房或脑组织、仓鼠颊囊以及鸡胚等。 免疫抑制剂 全身射线照射 切除新生动物的胸腺、脾脏 第四节 免疫