抗肿瘤药.ppt

药物化学 第二十九讲 第七章抗肿瘤药 吉林大学药学院 药物化学教研室 肿 瘤 细胞周期非特异性药物 可杀灭各期细胞 作用快、强 剂量反应曲线接近直线 细胞周期特异性药物 对某一期细胞敏感 作用慢、弱 剂量反应曲线为渐进线 ◆ 1935年，合成氮芥。 ◆ 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称。 氮芥类药物作用机制 I 氮芥类药物作用机制II 氮芥类药物的化学合成途径 氮芥类药物中都含有β-氯乙胺结构，一般都是通过由二乙醇胺为原料进行氯代而合成得到。 环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。 环磷酰胺的代谢活化过程 药物化学 第三十讲 ◆塞替派（thiotepa）在体内代谢成替派(tepa)而发挥作用，可以把塞替派看成是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。 1.3 甲磺酸酯及多元醇衍生物  （methanesulfonates and hexitol derivatives） ◆甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。 ◆N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，生成亲核试剂，破坏DNA的结构。 1.5 三嗪和肼类  （triazeroimidazoles and hydrazines ） ◆1961年，物理学家罗森保无意中将细菌培养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌发生很大的变化。从而进行进一步探索，发现了顺铂的生物学作用。 ◆但顺铂水溶性差、缓解期短、并伴有严重的肾脏毒性。为克服上述缺点，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如卡铂(carboplatin)，它的肾脏毒性、神经毒性都比顺铂低，骨髓抑制相等或者略高。目前，铂配合物抗肿瘤药已发展到第三代，奥沙利铂(oxaliplatin， L-OHP)是其中的代表药物。 2.1 抗嘧啶药 嘧啶拮抗剂 （Pyrimidine Antimetabolites） 药物化学 第三十一讲 2.1 抗嘧啶药 嘧啶拮抗剂 （Pyrimidine Antimetabolites） 2.2 抗嘌呤药 嘌呤拮抗剂 （purine antimetabolites） 2.3 抗叶酸药 （folic acid antagonists） 第四节 抗肿瘤植物药有效成分 及其衍生物 （ anticancer compounds from plants and their derivatives） 紫杉醇研发过程 市场需求 抗癌一线用药 　销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 　　350 kg/年 紫杉醇开发的关键问题 上游产业——药源问题 下游制剂产业 药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性 药源问题 红豆杉 主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮= 1kg Taxol=500病人 药源问题解决办法（一） 人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物 药源问题解决办法（二） 化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种方法 半合成 以紫杉醇前体作为半合成原料获得紫杉醇 紫杉醇半合成 药源问题解决办法（三） 生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 药效问题 紫杉醇水溶性很差 使用助溶剂： 聚环氧化蓖麻油 存在问题 血管舒张、血压降低 过敏反应 产生沉淀 药效问题解决办法（一） 药效问题解决办法（二） 前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药 有价值的紫杉醇前药 小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物 水溶性高分子支载的紫杉醇前 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物 药效问题解决办法（三） 脂质体