第十章细胞通讯与细胞信号转导.ppt.ppt

编码Gs α的基因(GNAS1)突变 (1) 机制 (mechanism) 30％～40％垂体腺瘤 GTP酶抑制，Gs α 持续激活 AC活性↑， cAMP↑ GH分泌↑ 分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。 GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。 肢端肥大症和巨人症 肢端肥大 身材高大 (2)表现 (manifestations) 单次跨膜受体介导的信号途径 cGMP-蛋白激酶G途径 cGMP-蛋白激酶G系统 受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG) 组成 一、cGMP的合成和降解 GTP GＣ Mg2+ PPi cGMP PDE H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5′- GMP 鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase ） GTP 鸟苷酸环化酶（ GＣ） Mg2+ PPi cGMP+ PPi Goldberg (1963年) 发现了3’,5’-环鸟苷酸（cGMP） 依赖cGMP的蛋白激酶G（cGMP-dependent protein kinase,PKG） 分子量120000—190000. PKG为二聚体：催化亚基和具有结合cGMP活性的调节亚基。 哺乳动物PKG水平一般较低。主要分布在组织匀浆可溶性部分（13000--30000×g, 上清液），少部分存在于颗粒部分（13000--30000×g, 沉淀）。 基本过程：心钠素等与受体结合，从而激活鸟苷酸环化酶（GC），后者催化GTP转变为cGMP，cGMP能激活cGMP依赖性蛋白激酶G（cGMP-dependent protein kinase, PKG），催化有关蛋白或酶类的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，从而松弛血管平滑肌、增加尿钠，降低血压。 PKG的功能 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化 GC PKG 蛋白质磷酸化 GC 单次跨膜受体 GTP cGMP 激素 R 胞 膜 * 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。 NO cGMP-PKG信号途径过程 H + R H-R GC GTP cGMP PKG Pr(E)的磷酸化 生物学效应 （利尿和血管扩张） NO 硝酸甘油 （+） （+） 信号转导与疾病 在血管平滑肌中，一氧化氮（nitric oxide,NO）就是通过激活sGC，由此产生cGMP而在血管的调节中具有重要的意义。 硝酸甘油缓解心绞痛：cGMP增加 胃食管反流：NO释放过多 便秘： NO过少 R R （cAMP-dependent protein kinase，PKA） R： 调节亚基 C： 催化亚基 cAMP 蛋白激酶A Ｃ Ｃ G蛋白 介导的cAMP-PKA信号转导过程 四、PKA的作用 ⑴ 对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。 　 　 　　　 cAMP对糖原代谢过程的调节 受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。 (2) 对基因表达的调节作用 Gs AC ATP cAMP C C R R C C 蛋 白 磷 酸 化 R R 2cAMP 2cAMP CREB N Pi Pi Pi 转录活化域 DNA结合域 细胞膜 核 膜 Ｃ Ｃ Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ 细胞核 Pi Pi Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ Pi Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ Pi 结构基因 ＣＲＥ DNA 蛋白质 （3）PKA 对底物蛋白的磷酸化作用 组蛋白 失去对转录 转录，促进 的阻遏作用 蛋白质的合成 核蛋白体蛋白 加速翻译 促进蛋白质的合成 细胞膜蛋白 膜蛋白构象及 改变膜对水及离子 功能改变 通道的通透性 微管蛋白 构象和功能改变 影响细胞分泌 心肌肌原蛋白 易与 Ca 2+ 结合 加强心肌收缩 底物蛋白 磷酸化的后果 生理意义 组蛋白 失去对转录 转录，促进 的阻遏作用 蛋白质的合成 核蛋白体蛋白 加速翻译 促进蛋白质的合成 细胞膜蛋白 膜蛋白构象及 改变膜对水及离子 功能改变 通道的通透性 微管蛋白