线粒体遗传病.ppt

医 学 遗 传 学 与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点： 1、半自主性 与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点： 1、半自主性 2、基因排列紧密 mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾； 两条链都有编码功能； 具有基因重叠现象。 与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个特点： 1、半自主性 2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同 遗传密码和通用密码不完全相同 mtDNA的遗传密码有4种与核基因的“通用”密码不同： ①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码； ②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码； ③AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即UAA，UAG，AGA，AGG。 tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。 1、母系遗传 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 同质性：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。 异质性：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 突变率高 mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因： ①mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 ②独特的复制方式：“D-环”复制。 ③处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走，从而造成mtDNA对核基因组的插入。 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。 第二节 线粒体基因组突变与疾病 （广义）线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 （狭义）线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分为体细胞突变和生殖细胞突变。 ①mtDNA编码基因的点突变；通常为母系遗传 ②mtDNA的大片段缺失和重复； ③mtDNA数量的减少。 （一）Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。 （一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 mtDNA12SrRNA基因1555位点A→G的突变与这类耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变导致机体对氨基糖甙类抗生素易感性升高。 AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。 （一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 MELAS综合征又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。 本病系母系遗传，但散发患者多见。 特征性病理变化：在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。 （一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征 MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。 有明显的母系遗传特点 。 MERRF综合征家族成员mtDNA通常为杂质性，氧化磷酸化酶水平会随年龄的增大而迅速降低。一般而言，20岁以下的个体，其mtDNA突变达95%时才会出现MERRF症状，突变85%时表型仍正常；六、七十岁的人mtD