蛋白尿性肾脏病.ppt

蛋白尿的病理生理 肾小球 肾小球疾病（肾炎、肾病等） 滤液漏出 蛋白尿 肾小管 肾小管疾病 重吸收? 溢出性 单一蛋白成分：骨髓瘤、血红蛋白尿、 血浆蛋白? 肌红蛋白尿 多种蛋白成分：炎症 蛋白尿的病理生理 肾小球 肾小球疾病（肾炎、肾病等） 滤液漏出 蛋白尿 肾小管 肾小管疾病 重吸收? 溢出性 单一蛋白成分：骨髓瘤、血红蛋白尿、 血浆蛋白? 肌红蛋白尿 多种蛋白成分：炎症 肾小球滤过屏障 组成： 带窗孔的血管内皮细胞 肾小球基底膜（GBM） 上皮细胞足突间的裂孔隔膜 (slit diaphram) 肾小球滤过屏障——裂孔隔膜 肾小球滤过屏障——裂孔隔膜 扫描电镜示足细胞及其足突 蛋白尿 肾脏病重要和常见症状 肾小球疾病和肾小管疾病 自1998年, 显著进展 Nephrin (NPHS1) identified in Finnish-type congenital nephrotic syndrome 逐渐确定了更多致病基因及其突变 尽管表型存在异质性，但多有共性 进展性（ESRD） 激素耐药（抵抗） “Hereditary proteinuria syndrome”, Tryggvason, 2006 对维系滤过屏障（及裂孔隔膜）结构和功能至关重要的蛋白分子 遗传性肾病综合征“分类” 根据有无家族史 家族性 散发性 根据发病年龄 先天性 婴儿型 儿童型 青少年型 成人型肾病综合征 根据有无其他系统受累 非系统性（孤立性） 系统性肾病综合征 遗传性肾病综合征有关的基因——18个+ 肾小球裂孔膈膜蛋白分子 如NPHS1、NPHS2、KIRREL） 足细胞分子（podocyte molecules) 如ACTN4、CD2AP、TRCP6 基因编码蛋白为肾小球基底膜结构分子 如LAMB2、ITGB4 基因编码蛋白是足细胞发育和维持功能所必需的转录因子或酶 如WT1、LMX1B、PLCE1、GLA 基因编码产物为溶酶体（SCARB2）、线粒体（COQ2、PDSS2、MTTL1）蛋白或DNA核小体重组调节子（SMARCAL1） 蛋白尿性肾脏病的基因检测 显著作用 药物治疗的参考 疾病以及遗传咨询 疾病预后估计 肾移植预后 再生育咨询，产前诊断 病因和疾病分型 认识足细胞以及裂孔隔膜结构与功能，开发新药物(?) 中国人群 属于不同地域、种族 ?? 蛋白尿性肾脏病的基因检测 蛋白尿性肾脏病 以蛋白尿为主要或明显症状的肾脏病，伴或不伴血尿 分组 先天性肾病综合征 激素耐药性肾病综合征 家族型 散发性 伴有肾脏表现的综合征 蛋白尿性肾脏病的基因检测 分组 先天性肾病综合征 激素耐药性肾病综合征 家族型 散发性 伴有肾脏表现的综合征 先天性肾病综合征 1998年, 分析芬兰型先天性肾病综合征，确定了首个裂孔隔膜基因 NPHS1 芬兰型：more than 90% Fin-major (2 bp deletion in exon 2), 78% Fin-minor (non-sense mutation in exon 26), 16% 非芬兰型： 少见 不到 30% 先天性肾病综合征 中国于2005年第一次确定 NPHS1 基因突变 Shi Yan, et al, Peking University First Hospital Chin J Pediatr, 2005 生后45天男孩，足月，出生体重个2700g, 胎盘大小正常 生后10天出现肾病综合征 PCR and directly sequencing NPHS1 复合杂合突变compound heterozygous mutations 新（Novel ）突变： E8:G928A(D310N), E14:1893～1900del and E21:G2869C (V957L) 突变分别在父、母确定 先天性肾病综合征 北京大学第一医院 约1/6 先天性肾病综合征发现有WT1突变 2 岁女孩，生后3个月发病 激素耐药 肾活检: FSGS 核型分析：正常 PCR and directly sequencing WT1 杂合突变（heterozygous mutations）: IVS 9+5 GA 蛋白尿性肾脏病的基因检测 分组 先天性肾病综合征 激素耐药性肾病综合征 家族性 散发性 伴有肾脏表现的综合征 蛋白尿性肾脏病的基因检测 分组 先天性肾病综合征 激素耐药性肾病综合征 家族性 散发性 伴有肾脏表现的综合征 激素耐药性肾病综合征——家族性 2000年Boute等首先确定了第一个家族性激素耐药性肾病综合征致病性