2015ASCO靶向EGFR通路相关治疗进展2015.6.17讲述.ppt

* * * * * * * 35%的病人在诊断时存在CNS,有50%的病人开始治疗前未进行放疗或者手术治疗 无论治疗之前是否存在脑转移，在研究中没有CNS进展 14例疾病进展出组的患者进展头部MRI检查，没有颅内疾病进展。 * * * 存在EGFR突变的患者经常由于出现脑转移而进展 现有的TKI对血脑屏障只有有限的渗透性，不能满足治疗的需要 AZD3759是一种口服的TKI，能够透过血脑屏障，治疗脑转移和脑膜转移 体外研究证实AZD3759对EGFR突变细胞系具有抗肿瘤活性，在脑转移动物模型中证实能够透过血脑屏障，并具有抗肿瘤活性。 AZD3759具有非常高的被动渗透率（29.5x10-6 cmc），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子体内的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF 0.5 特罗凯在脑脊髓液中药物浓度为68.2nM（pEGFR IC50=40nM），易瑞沙为7.2nM（pEGFR IC50=33nM）。特罗凯和易瑞沙都是PGP的底物，但不是BCRP的底物。 AZD3759不是Pgp和BCRP转移子的底物，较其他的TKI能够更好的透过血脑屏障（BBB）kpuu，brain=0.86 Kpuu：血浆分配系数 多药转运体如 PGP、MRP、LRP 和 BCRP,能够使细胞内药物外排增加或囊泡隔离导致细胞内药物浓度降低或药物分布改变 相关毒性 4名脑转NSCLC病人，3名50mg*2每天，1名100mg*2每天，其中2名可评估病人中，1名肿瘤缩小，1名稳定，他们的脑脊髓液中药物浓度为7.7nM和6nM，约等于AZD3759的pEGFR IC50。临床中没有发现剂量限制副作用，有2名病人1级皮疹。 研究结论：在临床前动物研究中AZD3759能够较好的透过血脑屏障，使肿瘤回缩 正在进行的Ⅰ期研究中，AZD3759具有良好的耐受性，50mg或者100mg bid 没有DLTs，MDT仍然没有到达 在临床研究中也观察到颅内肿瘤缩小 每周两次脉冲式剂量联合每天低剂量厄洛替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC的Ⅰ期研究 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) 每周2次脉冲式剂量和每天低剂量的厄洛替尼能够延缓EGFRT790M突变的出现 厄洛替尼脉冲式剂量在中枢神经系统的渗透性方面更具优势 3+3剂量爬坡 脉冲剂量d1-2 (600, 750, 900, 1050, 1200, 1350 mg) 每天低剂量 50mg,d3-7 RESIST1.1评价疗效 确定最大耐受剂量后，在最大耐受剂量额外纳入10例病人 2013.11-2015.1:34例病人入组 N=34 中位年龄 60岁 女性 20例（59%） 不吸烟 23例（68%） L858R 11 (24%） Ex19del 22 (65%) 观察到的3个剂量限制性毒性（DLT）转氨酶升高(1050mg), 黏膜炎(1350mg) and 皮疹 (1350mg) 确定的最大耐受剂量（MDT):1200mg,d1-2;50mg，d3-7,16例接受了MDT治疗，其中3例病人脉冲剂量需要减量 17例维持治疗，8例病人进展停药，7例由于毒性停药，2例未坚持治疗 8例PD的病人，5例出现T790M突变 12例治疗前存在CNS转移的病人，没有因疾病进展或者出现新的CNS转移出组 AE 皮疹 85% 腹泻 79% AST 升高 50% 恶心 41% 可评价 27例 PR 22(81%) Mpfs 11m 结论：厄洛替尼脉冲式给药后维持治疗是可以耐受的 厄洛替尼最佳剂量可能增加疗效 进一步的研究计划在有脑转移的患者中进行 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) 构建能够预测耐药的模型，并且提示剂量谱能够延缓耐药的发生，预测每周两次高剂量联合每天低剂量能够延缓T790M耐药的发生 ?期研究发现在2000mg的每周2次脉冲剂量并没有发生DLT，常见的毒性为1-2级的腹泻和皮疹 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8017) 14例PD的患者，12例进行了再活检，其中8例存在T790M突变 研究结论：脉冲剂量的厄洛替尼与标准剂量的厄洛替尼治疗毒副作用相似，具有良好的耐受性 脉冲剂量联合每日剂量的最大耐受剂