白血病分子遗传学进展课件.ppt

白血病分子遗传学进展 陈苏宁 引 言 白血病是造血细胞的恶性克隆性疾病，常伴有获得性的遗传学改变 1960年Ph染色体的发现使得人们开始将遗传学与白血病联系起来 大多数白血病都有非随机性染色体改变，它们不但是白血病诊断分型和预后评价的重要标志，而且为其发病机制的研究及靶向治疗药物的开发提供了非常有价值的线索 引 言 白血病的分型 AML的WHO分型 伴再现性遗传学异常的AML 急性髓细胞白血病（AML） AML-M2 t(8;21)(q22;q22),9q-,-Y AML-M4Eo 骨髓象 AML-M3 +8, t(15;17) 涉及MLL易位的染色体断裂点的分布 t(3;11)(q29q23;p15) NUP98-IQCG AML中和FAB亚型不相关的核型异常 +8(8%)、-7/7q-(7%)、+21(1-2%)、+11(1%)、+13(1%)、 -5/5q-、 -20/20q- +11：显示干/祖细胞表型（HLA-DR和CD34阳性），可见MLL-PTD，治疗效果差 +13：表达髓系和T系抗原，多见于M0和M1，呈手镜样或小原淋样细胞，CR率低，中位生存期9.5个月 AML的分子遗传学异常 尽管细胞遗传学技术有了显著的进步，FISH的应用进一步提高了异常核型的检出率，仍有大约45％的患者不能检出核型异常 近年来，分子遗传学研究的进展使得大多数AML可检出基因水平的异常，如Flt-3的内部串联重复或点突变、CEBPα基因及NPM基因的突变等 FLT-3 抑制剂 已进入临床应用的FLT-3酪氨酸激酶抑制剂 PKC-412 (Novartis) CEP-701 (Cephalon) MLN-518 (Millenium) SU11248 (SuGen) 初步结果显示这些药物易耐受，对伴有FLT3基因突变的复发AML患者有一定的效果，但疗效远不能令人满意 白血病的发生需要两类突变协同 全基因组测序在白血病诊断中的应用 一位正常核型AML患者：64种基因突变（12种在基因编码区，52种位于保守系列或调节区域） N Engl J Med 2009;361:1058-66. 急性B淋巴细胞白血病（B-ALL） t(12;21)(p13;q22)约占儿童ALL的22%，但在成人ALL中少见（2%），预后良好，5年无病生存率可达90%。 超二倍体也是早前B-ALL患者最常见的染色体异常之一，预后良好。有特征性的基因表达谱。20%的超二倍体ALL患者伴有FLT3基因的突变。 t(1; 19)(q23;p13)约占儿童ALL的5%和成人ALL的3%，为前B细胞性ALL。标准化疗的预后差（儿童ALL更为明显）,而强烈化疗后的预后良好。 涉及MLL基因的染色体易位约占儿童和成人B-ALL的8-10%，但在婴儿（初诊1岁）B-ALL患者可达60–70%。预后不良， t(9;22)(q34;q11)约占儿童成人ALL的25%和ALL的3%，在40-50岁年龄组ALL更可达50%。预后不良。常伴有IKZF1或CDKN2A基因的缺失，易出现对伊马替尼的耐药。 急性B淋巴细胞白血病（B-ALL） IKZF1基因缺失：位于7p12，编码IKAROS锌指DNA结合蛋白，大约84%的BCR-ABL1阳性的ALL患者可检出IKZF1基因的缺失。此外，部分BCR-ABL1阴性的B-ALL和慢性髓细胞白血病（CML）急淋变患者也可检出IKZF1缺失。这一异常在B-ALL中总的发生率约为28%。伴有IKZF1基因缺失的患者复发率增高、对化疗不敏感，预后较差。 JAK基因突变：10.7%的ALL患者伴有JAK1、JAK2和JAK3基因的突变，并与IKZF1基因突变有着显著的相关性伴有JAK基因突变B-ALL患者的基因表达谱特征与BCR-ABL1阳性患者相似，预后也较差。上述结果提示JAK信号通路可能会成为JAK基因突变B-ALL患者的治疗靶点。 大约32%的儿童B-ALL患者可检出PAX5基因的突变或缺失。此外，B-ALL中有多种少见易位可累及PAX5基因，所产生的融合基因包括PAX5-ETV6、PAX5-EVI3、PAX5-ENL、PAX5-PML和PAX5-FOXP1等。 T-ALL的细胞和分子遗传学异常 慢性髓细胞白血病（CML） 90-95%CML可检出t(9;22)(q34;q11)，其余CML患者虽然无ph染色体，但可检测到BCR-ABL融合基因 大多数CML患者的断裂点位于M-BCR区域，产生e13a2（40%）和e14a2 （55%），其它少见的转录类型还有e1a2（多见于ALL，编码p190）和e19a2（编码p230蛋白） 10-15%的CML患者在衍生9号染色体ABL-BCR区域可有一大片断的缺失，是一项有独立预后价