2013肿瘤分子靶向治疗题稿.ppt

肿瘤的分子靶向治疗进展 第一节 肿瘤分子靶向治疗概述 分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。 靶向治疗分为三个层次：器官靶向，细胞靶向，分子靶向。 分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次，针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分，某一核苷酸片断，或某一基因产物进行的治疗。 一、肿瘤分子靶向治疗的定义及特点 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。 分子靶向治疗以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有“治本”功效。 特点：具有较好的分子选择性，能高效并选择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，这正是传统化疗药无难以实现的目标。 二、肿瘤分子靶向治疗的发展 分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，包括： 对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解； DNA重组技术的进展； 杂交瘤技术的广泛应用； 体外大容量细胞培养技术的成功； 计算机控制的生产工艺和纯化等。 2000年人类基因组计划的突破，成为在分子水平上理解机体器官以及分析与操纵DNA分子的又一新里程碑，与之相应发展并衍生出一系列现代生物学前沿技术如基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。 1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。 三、肿瘤分子靶向治疗策略 1.寻找新的分子靶点 包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。 图1 部分靶点作用机制 2. 设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑： 与靶分子高特异结合； 与靶分子结合时呈高亲合力； 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透； 稳定的分子化学结构，有利于延长药物在体内的半衰期； 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。 3. 分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。 4. 个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量、患者本人的愿望和肿瘤的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方案。 使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充： 按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息，确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的分子靶向药物 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案 综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联合其他疗法，提高疗效。 5. 科学评价分子靶向治疗的疗效，进一步指导临床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。 四、肿瘤分子靶向药物简介 分子靶向治疗药物按药物本身的特点和性质分为两类: 单克隆抗体类:Rituximab(美罗华)、Herceptin(赫赛汀)、IMC-C225(爱必妥)和Avastin等; 小分子化合物类:Glivec(STI571，格列卫)、ZD1839 (Iressa)、OSI774(Tarceva)等。 美罗华（rituximab）是第一个治疗CD20+的B细胞性恶性淋巴瘤有效、安全的单克隆抗体。对化疗失败或复发患者，有效率达48%。它通过Fc段调动宿主免疫活性细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤，其作用与细胞周期无关。体外研究中还显示有诱导凋亡的作用。 Herceptin(Trastuzumab)是将人IgG1的稳定区和针对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体，主要针对