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免疫学综述 组 员： 部 系： 年 级： 专 业： 班 级： 肿瘤坏死因子的临床应用及发展前景 作者单位：遵义医学院临床9班免疫学实验室 【摘要】 肿瘤坏死因子具有多种生物学活性，对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，使其有可能成为临床上有一定应用价值的肿瘤生物制剂，但同时也存在一定的毒副作用，限制了其临床应用，近年来，国内外学者对肿瘤坏死因子受体的结构和功能关系进行了深入研究并取得了一些进展，围在分子水平改建肿瘤坏死因子提供了理论依据，使之有可能减少其副作用而保持其抗肿瘤活性。 【关键词】 肿瘤坏死因子（TNF） ; 抗肿瘤活性: TNF-α单核因子； TNFMcAb 肿瘤坏死因子简介 肿瘤坏死因子（TNF）主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。 肿瘤坏死因子(TNF)包括 TNF-α 和 TNF-S两类。TNF-α是由激活 的单核巨噬细胞所产生，而TNF-α则是由活化的 T 细胞所分泌。研究表明，TNF 除具有强 烈的杀伤肿瘤细胞作用外，且参与免疫调节，与炎症、休克、发热、多器官功能衰竭及恶病 质等均有密切关系。作为一种潜在的抗肿瘤生物制剂，人TNF-α已进入临床试验，但试验 表明，TNF 有严重毒副作用。克服这些毒副作用是 TNF 用于临床的前提，为此，国内外许 多学者开展了有关优化 TNF 抗瘤疗法的研究。 TNF 基因疗法能在一定程度上克服 TNF 的毒 副作用，但还存在一些问题有待解决。近年来，在 TNF 及 TNF 受体结构与功能关系的研究 方面取得了一些进展，为利用基因工程和蛋白质工程技术改建 TNF 提供了理论依据，也为 TNF 的临床应用提供了一条新途径。 一、肿瘤坏死因子的来源、结构及功能 1、来源：TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而PGE则有抑制作用。前单核细胞系U937、前髓细胞系HL-60在PMA刺激下可产生较高水平的TNF-α。T淋巴细胞、T细胞杂交瘤、T淋巴样细胞系以NK细胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞产生TNF-α。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNF-α。TNF-?是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B淋巴母细胞可分泌高水平TNF-β。 2、结构：①人TNF-α前体由233个氨基酸残基组成，含76个氨 基酸残基的信号肽，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，非糖基化，第69位和101位两个半胱氨酸形成分子内二硫键。rHu TNF-α分子量为17kDa。小鼠TNF-α前体为235氨基酸残基，信号肽79氨基酸残基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量为17kDa，由156个氨基酸残基组成，第69位和100位两个半胱氨酸形成分子内二硫键，有一个糖基化点，但糖基化不影响其生物学功能。②人TNF-β分子由205个氨基酸残基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成熟型Hu TNF-β分子为171个氨基酸残基，分子量25kDa。rHu TNF-β分子由202氨基酸残基组成，包括33个氨基酸残基的信号肽，成熟分子169个氨基酸残基。 3、功能：①杀伤或抑制肿瘤细胞②提高中性粒细胞的吞噬 能力③抗感染④促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化。⑤促 进细胞增殖和分化。 二、TNF的传递途径 TNF首先与一定时期的肿瘤细胞质膜表 现特异性受体结合，在细胞表面形成帽状聚 集而入细胞，进入细胞后沿微管移动与溶酶 体结合，在TNF作用下溶酶体破裂，释放出 溶酶体酶致使细胞自溶。 三、TNF的临床应用 应用TNF在治疗肿瘤等方面开始临床Ⅱ期试验，也可与IL-2联人事治疗肿瘤，目前认为全身用药的疗效不及局部用药，后者如病灶内注射，局部浓度高且副作用也较轻。近年来已采用TNF基因治疗开始对黑素瘤等肿瘤进行临床验证。值得重视的TNF又与临床某些疾病的发生有关。 1、感染性