单基因及多基因疾病.docVIP

单基因与多基因疾病 背景 人类自身疾病都或多或少的与基因有关，基因决定了什么人，会在什么时候患什么样的病以及患病的严重程度。我们通常把与遗传物质有关的疾病定义为遗传病，包括单基因病、多基因病和染色体病（如21三体综合症等）。其中，单基因病又可分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病和性染色体遗传病。多基因病是由两对以上致病基因的累积所致的遗传病，其遗传效应受环境因素的影响。1：（1）这类病有家族聚集现象，但患者同胞中的发病率远低于1/2～1/4，且患者的双亲和子代的发病率与同胞相同。因此，不符合常染色体显、隐性遗传；（2）遗传度在60％以上的多基因病中，病人的第一级亲属（指有1/2的基因相同的亲属，如双亲与子女以及兄弟姐妹之间，即为一级亲属）的发病率接近于群体发病率的平方根。例如唇裂，人群发病率为1.7/1000，其遗传度76％，患者一级亲属发病率4％，近于0.0017的平方根；（3）随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险率明显下降。又如唇裂在一级亲属中发病率为4％，二级亲属（叔、伯、舅、姨）中约0.7％，三级亲属（堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等）仅为0.3％；（4）亲属发病率与家族中已有的患者人数和患者病变的程度有关，家族病例数越多，病变越严重，亲属发病率就越高；（5）近亲结婚所生子女的发病率比非近亲结婚所生子女的发病率高50～100％；（6）有些多基因病有性别的差异和种族的差异。如先天性幽门狭窄，男子为女子的5倍；先天性髋脱臼，日本人发病率是美国人的10倍。 某一遗传病如基本符合上述特征，而且其实际调查的患病先证者各级亲属发病率与上述预期的发病率间无显著性差异 , 就可确认该病遗传性质可能为多基因遗传病。 由于大多数的多基因疾病是由多个微效基因协同作用并与环境因素共同导致，而这些微效基因又赋予患者易感性，故称为疾病易感基因。显然，多基因疾病是由多个易感基因共同作用的数量性状，具有微效累加效应或者主效基因。除此之外，再对多基因遗传病的易感基因识别、定位时，应考虑到环境对基因作用的影响以及基因与基因之间的相互作用。例如，苯丙酮尿症是一种隐性遗传病，是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏导致的。纯合体的婴儿体内的苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而食物中的或正常组织分解产生的苯丙氨酸会在患儿脑内积累，影响大脑发育。但如果给患儿喂食含低苯丙氨酸的食物，就能减轻疾病的临床症状，他们通常可以发育成熟，智力也没有严重影响。这说明环境因素对基因作用的影响。基因与基因之间的相互作用包括等位基因的相互作用和非等位基因的相互作用，尤其是非等位基因之间的上位效应。 多基因遗传病的研究策略和分析方法 目前多基因病基因识别、定位的总体思路是沿用单基因遗传病的研究模式 。首先，选定研究样本（如家系、同胞对或人群），用遗传标志物对样本成员针对全基因组、某染色体区段或某候选基因进行扫描，最后将所得数据用相应统计方法分析，确定哪些区段或基因与所研究的疾病间存在连锁或相关关系。常用的遗传标志物有限制性片段长度多态性(restrictionfragment length polymorphism，RFLP)、微卫星多态标记 ( short tande mrepeats， ST R )、单核苷酸多态性 ( single nucleotide polymorphisms，S N P )等，其中，SNP为目前最常用的遗传标志物。 连锁分析 根据基因的重组率来计算两基因位点之间的遗传图距称为连锁分析。其基本原理是: 在家系中，位于同一条染色体上的两个位点 ( 致病基因与遗传标记) 在减数分裂 过程中会发生交换与重组。两个位点之间相距越远，则发生重组的机率就越高，它们一起传给后代的机会就越小。因此 由家系中标记位点与疾病位点间的重组率可估算出二者间的遗传距离及连锁程度。通过对覆盖密度适当的遗传图中的遗传标志在家系中进行基因分型，以此找到与致病基因紧密连锁的某一遗传标志，从而粗略地定位该基因。根据疾病有无合适的遗传模式，可分别进行参数分析与非参数分析[2]。参数分析法2，亦称模式依赖的连锁分析法，即一般所指的连锁分析法 。主要检测在两基因以某一重组率相连锁时，出现这种情况的似然性有多大。该分析方法主要适用于已知遗传方式的单基因遗传病的基因定位。非参数分析法不依赖于疾病的遗传模式，其研究对象限于家系中成对的患病成员，被认为是多基因疾病的理想分析法 。常用的非参数分析法有患病同胞对法受累同胞对( affected sib- pai r，A S P ) 和患病家系成员法( affected pedigree member，A P M )3,4。 关联研究和连锁不平衡 关联研究是指在某一群体中设病人组和对照组，确定遗传位标频率在两组中是否存在差别，即分析遗传位标基因型与性