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单基因遗传病 Single Gene Disorder 第二节 先天性代谢缺陷 前言 先天性代谢缺陷的共同规律 糖代谢疾病 氨基酸代谢疾病 前 言 先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病 hereditary enzymopathy）。 首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod S1 底物 中间产物 中间产物 终产物 酶典型代谢途径示意图 一、先天性代谢缺陷的共同规律  酶缺陷与酶活性：5%－10% 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷 先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 …… 二、糖代谢障碍 （一）半乳糖血症（galactosemia） 临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。 发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。 遗传学机制 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。 半乳糖血症 诊 断 实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量 预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。 （二）蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症） 遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。 发病机制 G6PD 6-p-glucose GSH G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白β链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。 临床表现 常见于10岁以下小儿，1-5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1-2天内就会死亡。 溶酶体内葡萄糖6磷酸酶(G6P)缺乏，内吞糖原不能分解，溶酶体过载, 膜破裂酶外泄，严重破坏组织细胞。 （三） 糖原贮积症: ● 遗传方式：AR 基因定位：17号染色体，突变后的基因功能完全丧失(Ia型)或部分丧失(Ib型)。 患婴进行性轻度肝肿大，喂养困难，低血糖抽搐和酮尿。1岁时常有脂肪痢，间歇性发热，发育迟缓，衰弱易疲倦。成人身矮，颊和臀脂肪增多。四肢黄瘤，眼底黄斑。血检示高脂血症，高乳酸血症，酮血症，痛风。肝活检可见大量糖原和脂质储积。 临床症状： 粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS） 发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。 粘多糖贮积症的几种类型 综合症名 缺 陷 的 酶 基因 遗传 主要症状 MPSⅠ α-艾杜糖醛酸酶 4p16.3 AR MPSⅡ 磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 XR 智力低下，肝脾肿大，骨骼异常 MSPⅢA 硫酸乙酰