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第六章 四环素类抗生素第一节 概述 第一节 概述 四环素类为一类具有共同多环结构而取代基有所不同的衍生物。 对：革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌、 螺旋体、 立克次氏体、 支原体、 衣原体、 原虫 (球虫、阿米巴原虫)等均可产生抑制作用，故称为广谱抗生素。 第一节 概述 四环素类分为：天然品、 半合成品。 天然品： 由不同链霉菌的培养液中提取获得， 四环素、 土霉素、 金霉素、 去甲金霉素。 半合成品： 为半合成衍生物， 多西环素、 美他环素 (甲烯土霉素)、 米诺环素 (二甲胺四环素)等。 第一节 概述 临床常用的有： 四环素、 土霉素、 金霉素、 多西环素等。 按其抗菌活性大小顺序依次为： 1、米诺环素、 2、多西环素、 3、美他环素、 4、金霉素、 5、四环素、 6、土霉素。 四环类抗生素　　　　－－－－抗菌特性 四环类抗生素为广谱抗生素,对多种革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍乱弧菌等都有抗菌作用； 对螺旋体,立克次体和一些原虫以及大型病毒也有作用； 四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。 四环类抗生素　　　　－－－－耐药机制 最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素耐药是由Tet阻遏物识别作用所触发的； 其引起阻遏物-操作子DNA复合物的缔合作用,使耐药蛋白质TetA能够得以表达,TetA负责四环素的活性外排； Tet阻遏物与四环素-镁复合的二聚体的2.5A分辨度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。 一、 四环素类抗生素的理化性质 四环素类抗生素为并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯(1,2,3,4,4a,5, 5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene)基本结构 一、 四环素类抗生素的理化性质 1.光学性质 在350nm和265nm存在特征吸收峰。 2.溶解性 能与各种酸碱形成盐。 在pH4.5-7.2间难溶于水，其盐易水解。 在极性弱的溶剂中，如酯、醚、芳烃等，溶解度较小或不溶。在有机溶剂中，其盐酸盐和游离碱的溶解度相近。 3.稳定性 四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。 吸湿性：多含结晶水。 水溶液在不同pH下差异较大。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。 二. 四环素及其化学性质 四环素　Tetracycline 化学名 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分别为2.8~3.4、7.2~7.8、9.1~9.7。 四环素 的化学性质 酸性条件下： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体（4-Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为四环素的2~3倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中度。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以动态平衡关系而互存。因此各国