安全无毒化学品的设计原理和方法概要.ppt

3、用基团贡献法构筑构效关系 ? 基团贡献法原理：某一活性组分是组成分子的1个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，而同一碎片所能作出的贡献在不同的化合物中是相同的，与他所处的化合物无关。 ? 依据：在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系 4、用等电排置换设计更加安全的化学品 ? Burger的电子等排物定义：分子轨道理论 除Langmuir所述以外，具有相似分子形状和体积，大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化性性质的分子、原子、取代基等。 ▲降低分子的亲电性 例子： 丙烯酸乙酯，?,?-不饱和羰基，易发生Michael加成反应 甲基丙烯酸乙酯，?位引入甲基，亲电性降低，不发生Michael加成反应 B. 设计更安全的亲电性物质1 ▲掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，减少生产、运输和保存过程的危险性 例子1：异氰酸酯，形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯 B. 设计更安全的亲电性物质2 例子2：乙烯砜，纤维活性染料，以硫酸酯形式出售 生物活化代谢反应－细胞色素P450催化的氧化反应 ▲4-烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成 C. 生物活化引发亲电性的毒性机理及设计 原则： ?尽量避免使用取代基处于OH对位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是对甲基酚的0.1和0.02倍。 ?取代基与苯环相连的C上无氢原子。 烯醇结构（C＝C－C－OH）可以在醇脱氢酶作用下生成?,?-不饱和羰基代谢物，从而产生毒性。 ▲烯醇化合物的代谢 环烯醇：代谢产物同样有毒 醇羟基C原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性更大。 ▲烯醇化合物的代谢 1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非常活泼的亲电物种，会发生SN1生物亲核反应，毒性很大。 烯醇化合物的结构设计原则 ?避免让不饱和的C＝C双键与OH基相连，且又与至少连有一个H原子的C原子相连； ?避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。 方法： ▼用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子； ▼用体积大的烷基取代不饱和烷基。 炔丙基醇：与烯丙基醇的代谢作用相似。 ▲烯烃和炔烃 末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素P450催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。 ▲烯烃和炔烃 当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得多。 炔烃也有类似的反应： ▲烯烃和炔烃－设计原则 设计原则： ?尽可能避免末端不饱和键； ?使2位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基； ?尽可能避免末端C原子上连有卤素。 D. 包含自由基的机理 自由基：含有未成对电子的高反应性基团。 许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过程的许多活性物种就是自由基。 例如：细胞色素P450氧化过程的关键步骤就是自由基的生成。 化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化学品有很大的潜在危险性。 （4）利用毒性机理设计更加安全化学品的例子 A. 用甲苯代替苯 苯会在肝中发生一系列氧化反应，生成高亲电性的代谢产物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。 甲苯氧化的产物是苯甲酸，稳定、无毒。 B. 设计更安全的二醇醚 ? 二醇醚：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等。 乙二醇单甲醚和单乙醚引发生殖和发育系统中毒； 乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞。 二醇醚的毒性来自代谢产物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。 B. 设计更安全的二醇醚 设计方法：阻止物质代谢为烷氧基取代酸。 将醇OH基连接的C原子改为仲C原子，避免氧化为酸，毒性显著降低。 对其功效无影响。 说明：分子结构微小的变化就能去除分子的毒性。 C. 设计正己烷的安全替代物 ?正己烷：工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。 ?致毒机理：2,5位的C原子被细胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基?氨基结合，生成吡咯加成物，吡咯环加成物进一步发生蛋白交联反应，破坏神经功能。 C. 设计正己烷的安全替代物 正己烷致毒的核心问题是生成?-二酮。 设计原则：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。 2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高40?C，应用受限制。 ▲ 构效关系：物质的特征结构会使分子具有内在的生化性质，引发生化效应（药效、毒性等）。 ? 药品：具有某种生化功能（药效）的特征分子结构称为“药效基团”（Pharacophore）。 ? 化学品：希望其不具有生物效应（毒性），分子中的某种结构－毒性载体（Toxicophore）。