载质粒DNA脑靶向基因递释系统的构筑研究.PDFVIP

载质粒DNA 脑靶向基因递释系统的构筑研究 药学院 郭宇波 指导老师 蒋晨 摘要：中枢神经系统 （CNS ）疾病是近些年来对人类健康构成重大威胁的疾病之一。在 众多治疗途径中，基因治疗虽具有广阔的应用前景，但是由于血脑屏障（BBB ）的存在使基 因药物难以进入脑实质发挥其作用，这样就需要构建一种具有主动靶向性质的脑内基因药物 递释系统，使得外源性基因药物可以穿过血脑屏障并且实现在脑内的广泛表达。本课题采用 新型脑靶向头基Angiopep ，以双功能PEG 连接聚赖氨酸树枝状分子（DGL ）包载报告基因， 构建脑靶向基因递释纳米粒，以提高基因穿过血脑屏障（BBB ）在脑实质内的表达效率。 关键词：Angiopep ；聚赖氨酸树枝状分子（DGL ）；血脑屏障（BBB ）；纳米粒；基因治 疗 Abstract: In recent years, central nervous system (CNS) diseases are some of the diseases that threat to human health. Among the various therapeutic approaches, although gene therapy holds great prospect, the presence of blood-brain barrier (BBB) makes it difficult for gene drugs being delivered into the brain to play its role. Thus, there is the need to construct active brain targeting gene delivery systems, enable gene drug across the blood-brain barrier and achieve wide exogenous gene expression in the brain. In this work, Angiopep was selected as brain-targeting ligand and conjugated to bifunctional PEGylated dendrigraft poly-L-lysines (DGL). The resultant DGL-PEG-Angiopep was complex with reporter genes yielding brain-targeting gene loaded nanoparticles. This system aimed to improve the efficiency of gene delivery across the BBB and expression in the brain. Keywords: Angiopep; Dendrigraft poly-L-lysine (DGL); Blood-Brain Barrier (BBB); gene therapy 前言 中枢神经系统疾病，如阿尔兹海默症（AD ）、帕金森氏症（PD ）以及脑肿瘤 [1]-[3] 等疾病，已经逐渐成为了人类健康的重大威胁 。目前临床上普遍采用脑内插 [4] 管、脑室注射等外科学方法进行治疗，但副作用大，易造成颅内感染 ，病人的 顺应性差，不利于长期多次用药。脑内定位注射只能在局部施药，无法使全脑对 药物产生良好吸收利用。近年来逐渐发展起来的基因疗法以其高效、安全以及标 [5]-[6] 本兼治等优点而展现出了广阔的发展应用前景 。然而，单纯的基因治疗也有 许多应用上的缺点，其中最主要的一点就是基因药物不具备脑靶向性，无法穿过 血脑屏障进入脑实质发挥其基因治疗的作用。 血脑屏障（BBB ）是主要由脑毛细血管内皮细胞（BCECs ）组成的致密结构