肝豆状核变性浅析.ppt

肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration, HLD 东院消化 谢甲贝 概述 肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。 遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万 人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50% P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区 WD基因（ATP7B）位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区 基因突变 功能蛋白异常 脑\肝\肾角膜铜沉积 自由基损伤 结构功能改变 P型铜↑ 病因发病机制 循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。 病因发病机制 Cu＋＋ 白蛋白 铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色 Cu＋＋ α-2球蛋白 肝细胞中 P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 铜作为辅基参与多种生物酶合成 WD蛋白 缺陷 Cu＋＋ 肝脏 肾脏 角膜 脑 Cu＋＋ WD基因 13q14-21突变 临床症状 P 型 铜 转 运 ATP 酶 神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球尾状核次之, 皮质 亦可受侵 病变累及肝\脑\肾角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肝 脑 角膜 病理 病理 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。 病理 由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。 当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。 基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。 铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。 铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。 临床表现 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄3~55岁。 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 。 临床表现 ⒈神经系统症状： 尾状核\壳核受损征: 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。 临床表现 大脑皮层受损征: 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 小脑受损征：共济失调语言障碍 临床表现 ⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食管静脉 曲张破裂及肝昏迷等。  临床表现 ⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。 K-F环 年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，一般于7岁之后可见。 角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。 脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。 角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。 临床神经病学杂志，2006,32:8-11 临床表现 ⒋肾脏损害： 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。  临床表现 ⒌血液系统: 病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表