高等药剂学汇报-苦参碱双层片的制备及其质量评价浅析.ppt

双层片的剂型特点 目前有许多上市双层片品种，如国内的维C银翘片双层片和雷公藤双层片，国外如瑞士 Novartis 公司开发的双氯芬酸钠双层片和德国 Bayer Health-care 公司开发的环丙沙星双层片等。除了单药速释缓释双层片以外，大部分速释缓释双层片中含有 2种不同的药物，这样既能发挥 2 种组分的协同作用，又能实现双相释放的效果。 国内外双层片 研究背景 苦参碱（Matrine），来源于豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait）的干燥根。 具有抗炎、免疫抑制、抗心率失常、抗病毒和抗寄生虫等作用，临床应用于急、慢性肝炎及恶性肿瘤的治疗且使用安全。 苦参碱半衰期较短，为3.9h，若制成一般的口服制剂，常需每日口服3～4次，给药次数较为频繁，且血药浓度波动较大，易引起不良反应，因此有必要制成服缓控释制剂，从而减少血药浓度波动，降低药物不良反应。 研究背景 缓释片 双层片 释药缓慢，不能迅速释放药物活性成分，使最大血药浓度较低 不仅具有缓释作用，减少了给药次数，还兼具速释作用，使血药浓度迅速上升，从而产生快速长效的治疗效果 研究意义 研究目的 通过试验确定最合适的缓释层辅料，以及最佳的缓释与速释部分药物比例、缓释层辅料用量、及制片压力，对苦参碱其他新剂型的制备具有一定的参考价值。 苦参碱 辅料 过筛 混合 粘合剂 造粒 干燥整粒 润滑剂 苦参碱 辅料 过筛 混合 粘合剂 造粒 干燥整粒 压片 技术路线图 质量检查 体外释放度试验 研究方案 双层片应能缓慢均匀释放药物，10 h左右基本释放完毕。一般食物以胃和小肠为主要吸收场所，停留时间共8-10h。因此将双层片分为胃溶部分及肠溶部分，胃溶部分药物速释，肠溶部分药物缓释。速释层应能快速崩解、分散、释放药物，缓释层则通过骨架材料的溶蚀逐渐释放药物，达到长效作用。 1.双层片设计原理 研究方案 为兼顾速释作用和缓释作用，设计的双层缓释片的释放度曲线为： 0.5 h 累积释放度 15%-35%； 6h累积释放度 65%-85%； 10 h 累积释放度大于80%。 （l h 前主要由速释层释药，发挥速效作用；l h后由缓释层释药，发挥长效作用。） 研究方案 时间/h 释放度 2.辅料选择 (1)速释层辅料选择：淀粉 （粘合剂：聚维酮，润滑剂:硬脂酸镁） (2)缓释层辅料选择： 初步选定HPMC Kl00、HPMC K4M、 HPMCKl5M、HPMC Kl00M ，再根据释放度大小选择最佳辅料。 （粘合剂：无水乙醇，润滑剂:硬脂酸镁） 研究方案 拟通过L9(34)正交试验，考察缓释与速释部分药物比例、缓释层辅料用量、及制片压力对药物释放度的影响，因素水平见下表。 水平 因素 A （缓释与速释药物比例） B （缓释层辅料用量） C （kg·cm-2) 1 8:2 10% 3 2 7:3 20% 5 3 6:4 30% 7 研究方案 3.正交试验法优化处方组成及工艺 研究方案 通过正交实验，得到类似表格，分析得出最佳缓释与速释部分药物比例、缓释层辅料用量、及制片压力。 研究方案 加入硬脂酸镁，将两种颗粒按一定比例进行压片，得到苦参碱双层片 4.双层片的制备 5.方法学考察：（1）标准曲线制备精密称取苦参碱对照品适量，置量瓶中配成各浓度的溶液。用微量进样器吸取各浓度溶液，分别置于分液漏斗中，加入溴麝香草酚蓝、缓冲液及氯仿，密塞剧烈振摇 后静置，使水层和氯仿层完全分清后，分出氯仿层，在 420nm 波长测定吸收度。用测得的吸收度为纵坐标，苦参碱的浓度为横坐标作线性回归得到方程。 研究方案 （2）回收率和精密度 精密称取苦参碱对照品及处方量辅料，用人工肠液分别制成高、中、低 3 个浓度的溶液各5份，滤过。按上法，测定吸收度。同日进行测定，计算日内误差。后进行 5d 测定，计算日间误差。将测得的吸收度代入标准曲线方程计算含量，以测得量与加入量比较，计算回收率及精密度。 研究方案 6.质量评价 (1)外观形状 观察片剂表面是否色泽均匀、光洁、无杂斑，无异物。 (2)片重差异 取20片，精密称定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度的1倍。 研究方案 (3)硬度和脆碎度 用片剂四用测定仪测定片剂的硬度，能承受40-60N压力即为合格。用罗氏脆碎仪测定脆碎度，＜1%为合格。 　 研究方案 (4)崩解时限 用吊篮法测定崩解时限。所有药片均应在15min内全部崩解；如有1片不能完全崩解，应另取6片进行复试，崩解时间应符合规定。 (5)强光实验 本品在暴露空气中和强光照射下10天时，色泽、溶出度和含量无明显变化。