新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂.pdf

新型抗肿瘤药物一组蛋白去乙酰化酶抑制剂 王生余张旭辉于晓兢 军事医学科学院基础医学研究所病理生物研究室 【摘要】组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，具有高效、低毒的特点，其作 用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞分化或凋亡。目前该 类药物已经在美国进入II期临床研究，本文就组蛋白去乙酰化酶抑制剂的种类、生物学作 用、抗肿瘤作用机制等进行介绍。 【关键词】组蛋白去乙酰化酶抑制剂；乙酰化修饰；肿瘤治疗 染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位，由组蛋白H3、 H4、H2A、H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的 DNA构成¨1。组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要的调控作用，研究表明转录活性高 的部位其核小体中组蛋白的s一赖氨酸处于高乙酰化状态，而转录处于相对静止部位的组蛋白 则呈低乙酰化状态乜1。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)曲1。在正 常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化的修饰调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状 态下，HDAC的活性明显增强，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖 和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。 HDAC与肿瘤发生 哺乳动物HDAC可以分为三型。I和II型HDAC为Zn离子依赖型，Ⅲ型HDAC为保守的尼克酰 胺腺嘌呤双核苷酸(NAD)依赖型。I型包括HDACI，2，3，8，11位于核内，其分子量范围为 42-55kD kD Q。II型包括HDAC4，5，6，7，9，相对为大分子量蛋白，分子量在120-130Q范 围内，主要位于胞浆，但可以在胞核和胞浆之间穿梭。Ⅲ型HDAC与酵母Sir2家族具有同源性， 在哺乳动物系统中尚未进行广泛研究¨1。众多研究结果表明，如AC在细胞中的定位及在调控 不同基因的转录复合物的分布中具有差异。 目前的研究证实在肿瘤细胞中，组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失 衡与肿瘤发生密切相关晦1。组蛋白低乙酰化与肿瘤发生间关系的最好例证源于对急性早幼 粒细胞白血病(APL)的研究。维甲酸受体(RAR)是髓系分化的重要转录调控因子，RARa 与RXR形成异源二聚体，与DNA上维甲酸反应元件(RARE)结合。在维甲酸缺乏的情况下，可 ．236- (如TIF2和cBP)置换而激活转录。这种含RARE的基因在髓系细胞的发育中至关重要。在APL 发生过程中，染色体异位形成PAR 白(tll：17)及其它融合蛋白，这种融合蛋白与RARE存在很好的亲和性，进而导致更多HDAC 被募集，对RA反应降低，产生RAR靶基因的转录抑制。虽然对于PAR靶基因在髓系发育中所起 的作用还不是十分清楚，但是HDACi够恢复细胞对RA的反应，说明组蛋白异常低乙酰化与白 血病的发生密切相关哺1，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期 进程、分化和凋亡基因转录的失调。 皿AC抑制剂及其抗肿瘤作用机制 近年来，一系列的HDAC抑制剂(皿AC 实具有抑制培养肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化及促进细胞凋亡的作用。这些 抑制剂还能够在非毒性剂量下，以选择性的方式抑制动物模型中的肿瘤细胞的增殖。 suberoylanilidehydroxamic 的环四肽类，如trapoxinA，trapoxinB：不含Aoe结构的环肽类，如FK228和apicidin； 苯甲酰胺类，如Ms一275：短链和芳香族脂肪酸，如丁酸钠和苯基丁酸钠及混杂化合物，如 ⅡI类HDACi。 HDACi诱导的生物学效应是多样的，主要表现为诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、促进细 胞分化以及抑制血管生成协1。几乎所有的HDACi均可以诱导Cdk抑制剂p21聃的表达，抑制周 期素与Cdk的活性阳’。但是，不同HDACi作用于不同肿瘤细胞引发前述效应机制并不完全相同。 迄今为止，对有关HDACi抗肿瘤作用的机制研究并未十分清楚。HDACi虽能引起组蛋白高度乙 酰化。活化一些基因的表达，但是这些所活