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生生物标志物之于肿瘤转化医学的意义物标志物之于肿瘤转化医学的意义:: 从从筛选、确证走向临床应用筛选 、确证走向临床应用 技 术 （迟明，通用电气医疗集团生命科学部产品专家） 进 医学是否能够有效的治疗及治愈癌症直接取决于是否能够在癌症早期阶段对其进行及时的检测。生物标志物作为最直接 展 快速有效的诊断手段，其筛选与获得可在肿瘤诊断、发展、治疗、以及疗效监测等多个方面发挥重要的作用。因此，自该概 念的提出，就受到了极大的关注，成为研究的热点及重点。这些生物标志物可以是DNA的甲基化、具有单核苷酸多态性(SNPs) 5 的模板、蛋白质或代谢的改变、mRNA的改变等，而这些变化都与机体疾病状态的发生密切相关。目前已有多种技术平台被 应用于生物标志物研究，如包括基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等在内的组学平台，以及包括纳米技术[1] 、生 [2] [3] [4] [5] 物信息学 、抗体芯片 、高内涵筛选技术 、无标记相互作用分析技术 等多种前沿技术在内的手段与方法，都为快速获得 及筛选生物标志物带来了极大的可能。 蛋白质组学的优势为筛选肿瘤的早期阶段的生物标志物带来了希望，这些生物标志物可被用于肿瘤发生的早期诊断、预 测，并可对病情的发展进行监控。这门学科整合了各种可以对复杂生物系统进行分析的技术，如2-DE, 2D-DIGE, ICAT, iTRAQ, 蛋白芯片, MudPIT 及质谱等。这些技术可以从组学的层面上获取各种生理学、病理学的改变信息。利用这些技术去全面发现 与肿瘤相关的生物机理的改变可获得新的诊断检测标志物从而提高治疗的效果。[6] Oncoproteomics ，指的是利用蛋白质组学技术研究肿瘤细胞中蛋白及其相互作用分子的学科。随着质谱与蛋白芯片技 术的飞速发展，蛋白质组学研究越来越多的被用于肿瘤研究中。Oncoproteomics有可能彻底改变临床实践，这其中包括基 于蛋白质组学的肿瘤诊断及筛选平台作为组织病理学的互补学科，个性化的选择针对整个癌症相关的特异蛋白网络的治疗 方针、实时对治疗效果及毒性进行监控及评估、以及基于预后和耐药相关的肿瘤蛋白网络变化对治疗进行合理调控。此外， Oncoproteomics也被应用于寻找新的治疗靶点和药物作用位点的研究。随着后基因组时代序幕的拉开，Oncoproteomics研 究给人们提供了更好的了解肿瘤发生的机会。[7] 2-DE是蛋白质组学最早用于筛选生物标志物的方法，也是目前应用最为广泛的方法之一。而2D-DIGE的引入，则使得这 种传统的方法焕发了新的生命。目前通过2-DE或2D-DIGE方法获得的潜在可用于诊断的生物标记物涉及到多种疾病，如膀胱 [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] 癌 、直肠癌 、食道癌 、胃癌 、肝癌 、肺癌 、鼻咽癌 、卵巢癌 、胰腺癌 、前列腺癌 等等。最近，Buhimschi 等人报道了使用2D-DIGE方法在新生儿败血症患儿脐带血样本中鉴定得到了19个显著差异表达的蛋白，经过多重验证手段的 进一步筛选与确认，结合珠蛋白（haptoglobin ）的表达被证实与由产前内羊膜感染和/或炎症引起的新生儿败血症相关[18] 。 Haptoglobin作为一个在脐带血中具有“开关效应”的潜在生物标志物，为新生儿败血症筛查提供了一个快速有效的手段，具有 极大的应用前景。 此外，还有多种方法可用于生物标记物的筛选，如使用ICAT联合串联质谱的方法获得乳腺癌诊断用生物标记物[19] 、用 免疫印迹及组织芯片分析方法获得直肠癌诊断用生物标记物[20] 、用组织 MALDI-TOF MS方法获得神经胶质瘤诊断用生物标记 [21] [22] [23] 物 、用DotScan 芯片 (差异抗体芯片的聚类)研究白血病生物标记物 、用双向层序聚类分析研究淋巴瘤生物标记物