I50V突变体和I50LA71V双突变体HIV-蛋白酶与TMC114抑制剂的相互作用（.doc

I50V突变体和I50L/A71V双突变体HIV-蛋白酶与TMC114抑制剂的相互作用（地瑞纳韦）：分子动力学模拟和结合自由能研究1.介绍 蛋白酶抑制剂(PIs)在抗击艾滋病中发挥非常重要的作用，通过在感染的后期阶段抑制HIV-蛋白酶(HIV-pr,如图1所示)，从而分开Gag和Gag-Pol 聚合蛋白，产生成熟的传染性颗粒。然而,它们的有效性极大的受到变异的HIV-pr的影响。突变导致的耐药性是治疗艾滋病毒复制的极大挑战之一。TMC114,非多肽化合物被双四氢呋喃(bis-THF)终止一部分如图2所示,是一个非常强有力的PI,用于治疗耐药艾滋病病毒毒株，包括许多子类型。推测bis-THF的氧原子形成氢键，与HIV-pr残留的Asp30(Asp30′)的N?H基团,增强了HIV-pr 与PI的结合。至于其他批准的PIs,几个HIV-pr 的耐药性突变体证明了TMC114的耐药性，像 D30N和I50V,而L90M与TMC114适应得很好。突变体的耐药机制在分子水平上被探索，运用所有原子的MD模拟结合分子机制-泊松分布/玻耳兹曼表面积(MM-PBSA)，对于TMC114与 D30N和I50V突变体的结合能。发现H-结合的 Asp30和TMC114，导致D30N的耐药性,而对I50V,两个残留Asp30′和Val50′之间，增加了极性溶剂化作用的能量。抑制剂GRL- 98065的抑制作