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北京大学基础医学院药理学系 Zhyh@bjmu.edu.cn Tel:治疗剂量范围给药 药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）：治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度 给药剂量： * 張永鶴 抗菌素的滥用 Abuse of Antimicrobials 抗生素的发现 ——震惊一时的辉煌 1935年: 染料百浪多息—磺胺类药(德国)面世 多马克—1939年的诺贝尔奖青霉素 1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣 肺结核—绝症 1952年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、奎诺酮类（1980年）…… 抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话 美国医事总署 1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病 人类自大 2000年，医学杂志《Ann Intern Med》报告：抗生素: 美国—150亿美元/每年 510万上感、支气管炎等病毒性疾病患者 50％－66％处方中含有抗生素 1800万张—儿童 2002年诺丁汉大学调查: 25000名儿童及其母亲 孕期使用过抗生素—孩子患枯草热、风湿热及湿疹等过敏性疾病的几率比未使用组要高 以美国为例 消耗的70％－80％抗生素的使用—非必要 亚特兰大流行病学家Benjamin Schwartz统计： 每年医生开出5000万张抗生素的处方对治疗无效，占所有处方的1／3 1990年代初—“警惕抗生素滥用” 用量、销量前15位：10种是抗菌药物 住院病人抗菌药物的费用占总费用的50％以上（国外一般在15％－30％） WHO—国内住院患者的抗生素使用率高达80％，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58％，远远高于30％的国际水平。 中国是抗生素使用大国 1、药源性疾病 2、“二重感染” 3、耐药菌的产生 滥用带来的问题 国内每年有20万人死于药品不良反应，其中又有40%死于抗生素滥用 世界住院病人药物不良反应发生率为10-20% 5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长 住院死亡人数: 3.6%-25%药源性致死 国内住院病人药源致死: 20%以上。 问题1 药源性疾病 儿童是滥用抗生素最大受害者 肺炎链球菌对青霉素耐药调查 广州17%，高于国内15%的平均水平 广州儿童耐药率更高达50% 肝脏功能的损害 氨基糖苷类—耳聋和肾损害 喹诺酮类—儿童软骨 氯霉素—骨髓抑制和儿童灰色综合征 正常菌群的破坏—降低儿童机体抵抗力—二重感染 增加引起人体过敏的机会—儿童哮喘病的增多 儿童是滥用抗生素最大受害者 问题2 “二重感染” 所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。 耐药细菌—新的面目 《时代》杂志1994年9月封面故事《细菌复仇记》（venge of the Killer Microbes）： 具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风 问题 3 产生耐药菌 1943年—青霉素大规模上市第四年—耐药菌：金黄色葡萄球菌。 1950年代—欧美发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染—世界大流行—5000万人感染—死亡50多万 美国每年—一种新抗生素耐药菌—肺炎—50多万人—2万人死亡 加拿大—各种不同的细菌或病毒性肺炎—每年6000人死亡。 2001年—加州 链球菌性肺炎的痰液进行细菌敏感性试验—抵抗青霉素细菌达到30％ —有病例的1／3—耐药菌群中的30％为高度耐药 传统首选的第一线高效抗链球菌药物青霉素—对三个该病患者中的至少一个根本无效 继续使用—患者病灶处细菌将繁殖并蔓延扩散至全身各器官—败血症—死亡 青霉素耐药：1994年—6.6％的患者对青霉素治疗完全没有反应；1992年—13300人死于耐抗生素菌株的感染。 链球菌 青霉素 Staphylococcul aureus resistant to penicillin (minimum inhibitory concentration 8 mg/l) on the left and sensitive to vancomycin (minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l) on th