原料药制备工艺申报的技术要求-武汉-李眉总汇.ppt

控制方法 重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体的比例 对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选 保存过程中的降解产物之一 C-3位水解　　在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH 值小于4 时，这类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。 C-3位水解机理 保存过程中的降解产物之二 开环降解 母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去,导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活。 亲核试剂导致β-内酰胺环开环机理 保存过程中的降解产物之三 侧链参与开环降解反应　C-7位侧链上含α-氨基的头孢菌素易降解→哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中无α-氨基的10～20倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物． 2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图 控制方法 严格控制产品生产工艺条件,如:控制反应的温度,调节结晶前溶液的pH值不宜过高,关键步骤时适当避光操作; 注意保存条件(如:低温、避光)的控制 例1. 头孢克洛中存在的杂质及其结构 例2.头孢噻肟钠杂