免疫抑制剂之依木兰注意事项.doc

免疫抑制剂之：硫唑嘌呤Azathioprine(依木兰)之重要部分讲解： 1．什么样的情况下需要使用依木兰？ 硫唑嘌呤常用于激素应用无效、有激素反指征（不适应的症状）或需减少激素用量、但是减量就复发的重症肌无力病人，也有的医生在全身型重症肌无力治疗的起始阶段就同时应用激素和硫唑嘌呤。香港医生的做法是病情在中等以上的病人同时应用激素和硫唑嘌呤。 2．为什么硫唑嘌呤可以用来治疗重症肌无力？ 硫唑嘌呤通过代谢产物6-巯基嘌呤发挥作用，能竞争性抑制参与细胞DNA、RNA合成的次黄嘌呤；主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞，诱导低淋巴细胞血症。体外研究发现，它可抑制T、B细胞表面受体的表达。它可抑制T、B细胞表面受体的表达（CD2），阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应。通俗一点的说法是：MG的发病机制和T、B细胞有密切关系。辅助T淋巴细胞会促使B淋巴细胞制造AChR抗体、MUsK和其他几种抗体，这些抗体就是重症肌无力发病的原因。（这个问题我已经介绍过很多次了，大家一定很清楚）硫唑嘌呤可抑制T、B细胞表面受体的表达，阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应。而阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应是治疗肌无力的根本。 近期循证医学证据表明，硫唑嘌呤在重症肌无力的药物治疗中可作为长期免疫抑制剂维持治疗的一线用药，有1-2级证据，A级推荐，硫唑嘌呤也是极少数说明书上把重症肌无力列为其适应症的免疫抑制剂之一，其他诸如环磷酰胺、环孢霉素、他克莫司（FK506）、cell cept甚至激素等免疫药物虽然广泛用于重症肌无力的治疗，但他们的说明书上并未提及重症肌无力的适应症！这是为什么治疗重症肌无力的免疫抑制剂以依木兰为主的原因。回顾性研究表明硫唑嘌呤用于一线或二线治疗时，70-90%的病人可获改善，但起效相当缓慢，长达3-12月。与单用强的松病人相比，联合强的松和硫唑嘌呤的病人复发次数减少，缓解率增高，最终服用的强的松剂量小。所以国外医生普遍使用的免疫抑制剂就是依木兰。依木兰可以治疗重症肌无力是无可非议的，但是，副作用的控制却非常非常的重要。 3．硫唑嘌呤的副作用 大多数病人对硫唑嘌呤耐受性良好，但少数病人会出现副反应。初始治疗数周内约10%的病人会出现发热、恶心、呕吐、腹痛等。这样的副反应是使用者可以感觉到的，因此不会出现很大的危害，一般人在这样的情况下停止使用就能缓解。有一部分人（约10%）有硫唑嘌呤-甲基转移酶基因的突变，酶活性降低，硫唑嘌呤代谢减低，毒性增加，从而发生白细胞减少和肝功能损害，这才是重要的副反应，这样的副反应不会在确定的时间内发生，很可能在使用者完全没有感觉的情况下悄悄的发生，不马上停止使用，后果会非常严重。上海华山医院的赵重波医生说过这样一段话：白细胞减少和肝功能损害才是重要的副反应，应该定期监测，一般3-4个月一定要检查一次血常规和肝功能。英国医生说：出现发热，恶心，呕吐，缺少食欲或腹痛，这时必须停止服用。它的副作用还包括肝脏损害和骨髓抑制, 刚开始服用时,每隔1-2周需要进行常规的血液学检测, 以后须每三个月检查一次。白细胞减少和肝功能损害、骨髓抑制这才是我们要特别重视的副作用。尽管只是百分之十的人会产生重要的副反应，但是已经足以证明使用者必须非常非常小心。 4，使用者应该怎么做？ 25mg或者50mg试探性初始治疗，观察有没有没有副作用的强烈反应，时间为一个星期，一星期后必须化验血常规、肝功能，（通常病人都能做到）正常就可以开始加量治疗。通常是50-75mg，或者100mg，21天是一个非常重要的副作用出现的日期，所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后，一定要坚持2-3个月化验一次，几次正常后3-4个月检查一次，这是我今天讲解的重点。这个检查过程无论如何不可以忽视，我已经尽力督促大家一定要按照上面所说的去做，第一次一个星期，第二次21天，以后2-3个月，再以后3-4个月检查一次。尽管我会对每一个使用者强调这个检查的重要性，但是还是有人没有做到，前几天发生了一个吃了5个月从来没有检查过的病人，她不幸的有了硫唑嘌呤-甲基转移酶基因突变，酶活性降低，硫唑嘌呤代谢减低，毒性增加的反应，现在肝脏、脾脏、胆囊等都出了不可逆转的大问题。这个血的教训！大家一定不要轻视！反应在初始的时候停药就可以缓解，但是时间长了，器质性的病理状态出现了以后，很多是不能逆转的。 5．硫唑嘌呤和激素容易引起的感染 免疫抑制剂（包括激素）是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物。请注意：是抑制机体免疫功能的药物，就是因为这个抑制机体免疫功能，使得这个药物可能会引起很多感染问题，需要使用者清楚的了解和密切注意。最严重的感染是肺炎，咳嗽时间长、发烧或者不发烧的情况下都要小心肺部感染。最常见的感染性肺炎有发热、衰弱、周身不适等全身症状以及咳嗽、咯痰、胸痛、呼吸急