Wnt与Notch指导.ppt

第十章 Wnt与Notch 信号转导 adaptor protein ? 无酶活性 ? 无转录活性 ? 含有SH2、SH3域等保守性结构域 以及PTB、WW、PH、PDZ 域等 ? 含有Pro和Tyr模体，分别与互补蛋白分子中SH3和SH2域结合 ? 介导蛋白质-蛋白质间的相互作用 SH2结构域 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 。 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合。 PH结构域(pleckstrin homology domain) 能与G蛋白的βγ复合物结合 ,还能与肌醇磷脂结合 。 一、Wnt信号通路 Wnt 信号转导途径 ? 由Wnt基因调控的信号转导系统 ? 进化保守 ? 主要来自果蝇、爪蟾、线虫和哺乳动物的研究 ? 在胚胎发育、器官形成中起作用 ? 参与肿瘤的形成 (一) Wnt信号通路组成及信号转导途径 Wnt：1982年发现，MMTV插入(insertion) 该基因时，诱发小鼠乳腺癌。 (int-1癌基因) 1991年发现，相当于果蝇的Wingless (Wg)基因 Wnt信号通路的主要成员 ? Wnt蛋白(配体) ? Wnt受体 ? Dsh/Dvl蛋白 ? 多蛋白复合体 — β-连环蛋白 — GSK-3β — 轴蛋白 — APC Wnt蛋白： ? 属于原癌基因家族编码的产物 ? 分泌性糖蛋白的大家族 ? 是信号转导分子的主要家族之一 ? 人类细胞含有19种wnt基因 ? 尽管结构相似，但功能不同 ? 具有不同的生物学活性 Wnt受体： — Frizzled家族蛋白 — 低密度脂蛋白受体相关蛋白 Frizzled家族蛋白： ? 7跨膜蛋白 ? 胞外Cys富集域和跨膜域高度保守 ? 人类有10个成员 ? 功能和配体特异性不同 低密度脂蛋白受体相关蛋白： ( Low density lipoprotein receptor related protein , LRP ) ? 单跨膜蛋白 ? 胞外域直接结合Wnt蛋白 ? Wnt 辅受体 ? 胞内部分结合轴蛋白 ? 哺乳动物的两个同源体 — LRP5、 LRP6 Dsh/Dvl蛋白： ? 胞质蛋白 ? Wnt信号转导的正性调节物 ? 受体复合体的下游 ? β-连环蛋白的上游 ? 哺乳动物的3个同源体 — DVI 1~3 ? 含有CK1、CK2和轴蛋白结合部位 PDZ域： 其名称来自于含有同样重复序列的3种蛋白 ? PSD 95 ? 果蝇盘状巨大肿瘤抑制蛋白Dlg ? 哺乳动物闭锁小带蛋白ZO-1 多蛋白复合体： β-连环蛋白(β- catenin?： ?首先作为与E-钙依粘连蛋白的胞质域相互作用的人类蛋白被提出 ?与果蝇的Arm和爪蟾的β-连环蛋白同源 ? Wnt信号转导的重要中介物 ? N端 — 调节其稳定性 C端 — 转录激活作用 轴蛋白(Axin?: ? 起支架蛋白的作用 ? Wnt信号转导的负性调节物 ? 小鼠的同源物称为Conductin ? 哺乳动物有2个同源体 GSK-3β ( glycogen syntase kinase -3β ?: ? Ser/Thr蛋白激酶 ? 组成性激酶活性 ? Wnt信号转导途径中的关键酶 ? 人类的同源物 — GSK-3α 、GSK-3β APC ( Adenomatous polyposis coli ?: ? 抑癌基因编码产物 ? 含有几个不同保守结构域的大分子蛋白 ? 具有许多重要的生物学功能 ? 在Wnt信号转导途径中起重要作用 Tcf/Lcf： ? 是一类具有相关的HMG盒的转录因子