X连锁无丙种球蛋白血症 XLA解析.pptVIP

X-linked Agammaglobulinemia  ——BTK gene defect Brief Introduction of XLA： X连锁无兵种球蛋白血症（X-lingked agammaglobulinemia , XLA），又称Bruton无丙种球蛋白血症，是最早发现的人类原发型免疫缺陷病（pomary immunodeficiency disease ,PID）之一，临床上以反复细菌感染为特征，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏，对抗原刺激不能产生抗体应答，血循环中B 淋巴细胞减少，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但前B 淋巴细胞数量正常，T淋巴细胞数量及功能正常。 发病原因： BTK属于非受体酪氨酸蛋白激酶，该类激酶泛参与细胞信号传导，影响细胞的存活、增殖和分化，BTK是B细胞发育成熟的关键因素、 正常人除T细胞和浆细胞外均有BTK表达，而BTK基因突变只影响B细胞的数量，这说明BTK存B细胞的生长发育过程中起着至关重要的作用。 The Struction of BTK Protein： （Begin from N Terminal） The number of amino acid The location of each exon Btk包含5个结构域：PH结构域(Pleckstrin homology domain)、TH结构域(Tec homology domain)、SH3结构域(Src homology3 domain)、SH2结构域(Src homology2 domain)和催化结构域(Tyrosine kinase domain)．这些结构域可以识别并结合多种信号分子，为Btk参与多种信号通路奠定基础．PH结构域通过识别并结合膜磷脂的代谢产物磷脂肌醇三磷酸将Btk募集到细胞膜上，参与胞外刺激引发的信号转导[7]．TH结构域由Btk motif和富含脯氨酸区域两部分组成，SH3结构域可特异识别TH结构域的富含脯氨酸区域，因此可以发生分子内部的折叠．此外，SH3结构域还可与Syk/ZAP70等分子发生相互作用，这对下游的PKC激活有重要作用。 BTK 突变的分子机制： Btk是许多受体的信号传递所必需的，如B细胞抗原受体(BCR)、CD38、白介素一5受体(IL．5R)和IL．10R，并作为IL．6和FcaRI信号传递途径的组成部分。而BCR对维持成熟B细胞的数量和对抗原的反应能力是必不可少的。当BCR被交联(crosslinking)后，Btk可以被激活。 目前已知，在Btk的信号传导途径中，涉及其上游的Btk激活分子和下游的Btk效应分子两部分: 作用于Btk的上游激活分子包括：(1)Src家族激酶。研究表明，当BCR交联后，最早发生的事件是激活Src家族激酶，后者可使Btk激酶区中的Y551酪氨酸残基位点磷酸化，导致Btk激酶活性增高和SH3区的Y223酪氨酸残基位点自身磷酸化，进一步对下游效应蛋白产生作用。(2)作用于Btk PH区的协同激活分子。通过失功能或获得功能性突变已证明，Btk中的PH区是调节Btk活性的关键区域。结合在Btk PH区的多种蛋白和脂质配体包括异三聚体G蛋白的亚单位,这些分子与BtkPH区相互作用的结果，可促进Btl(的细胞膜定位，使Src家族激酶激活Btk。 此外，由于许多PH区的配体涉及G蛋白偶联受体(GPCR)信号，提示Btl(可作为GPCR信号途径的一个成分，与BCR协同或独立于B隙信号途径发挥作用。 BTK被上游激活分子激活后，可通过激活多个下游效应分子，发挥复杂的生物效应，包括： (1)磷脂酶C(PLC)7激活、BCR介导的Ca2+内流和IP3释放。许多实验系统已经证实了Btk具有介导BCR诱导的Ca2+内流作用。BCR交联后可激活Btk，后者可激活PLCy。激活后的PLCy可引起IP，释放和随后的Ca2+内流。 (2)丝裂原激活蛋白(MAP)激酶通路的激活。Btk可激活C-Jun蛋白N端激酶(JNK)和P38。实验研究表明，在BCR缺陷的鸡红细胞或XID及Btk缺陷的鼠中，P38和卟K的活性下降。在Btk的信号通路中，P38和JNK的作用可能是参与调节BCR信号的阈值。 (3)细胞周期调节和凋亡。调节细胞生存和细胞周期的基因属于Btk信号通路的下游成分。在XID鼠的B细胞中，BCR交联后对抗凋亡基因bcl．xl的诱导受损。此外，参与Btk信号通路的相关细胞周期蛋白包括odk2，Odk4，cyclins D2和A等。 (4)Btk底物及未知功能的结合伴侣分子。仍有大量的蛋白分子可以在体外与Btk的某些亚区结合，或与Btk免