质子泵抑制剂刘综述.pptVIP

药剂科 刘义田 质子泵是胃壁细胞分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶 ，此酶能够在M1受体、H2受体和胃泌素受体的激动下被激活，进行H+-K+交换，即将为胃壁细胞外的K+转入胃壁细胞，将细胞内的H+从细胞内释放出来，形成胃酸，所以H+-K+-ATP酶 是胃酸分泌的关键和最终环节。 包括α和β两个蛋白质亚基。 α亚基是由1033或1034个氨基酸组成的单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜7~8次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换。 β亚基是由290或291个氨基酸组成的单链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不清楚。 质子泵有两种形式：壁细胞的质子泵有静止型和活化型两种形式，组胺、乙酰胆碱、胃泌素可以通过激活相应受体使静止型转化为活化型 为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞 膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺 酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共 价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而 抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822) 第二代 雷贝拉唑 埃索美拉唑 第一代 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。 由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术 治疗溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。 奥美拉唑结构式 奥美 拉唑 口服 注射用 适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血； ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤； ③预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸人性肺炎； ⑤作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。 亲脂性较强，可迅速透过 壁细胞膜转变为次磺酸和 次磺酰衍生物而发挥作用， 生物利用率较奥美拉唑提高 了30%。 单剂给药后，平均半衰期为 1.3～1.7h。 兰索拉唑结构式 注射用 口服 胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison症候群）、吻合口溃疡。 用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。 兰索 拉唑 泮托拉唑 与质子泵结合具有更高的选择 性，在分子水平上比奥美拉唑 、兰索拉唑作用更为准确， 生物利用率比奥美拉唑提高7倍 ，为75%以上 在酸性条件下比奥美拉唑稳定 血浆半衰期为1.18h。 泮托拉唑结构式 注射用 口服 适用于活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。 ①消化性溃疡出血。 ②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡太出血的发生； ③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。 泮托 拉唑 第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性 *药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用 主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。能与其他药物出现明显的相互作用。 CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢型和慢代谢型。 *抑酸效果受给药时间及食物的影响 *吸收随剂量呈非线性增加 *抑酸效果不持久 *起效较慢 新一代PPI在不同程度上克服了原有同类产品 的某些缺陷 一个部分可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制剂，可 作用于H+、 K+ -ATP酶的4个部位，由于结合 靶点增多，作用更快、更持久、制酸强度更 强。其解离常数较第一代PPI大，活化的pH范 围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚 积，起效以及解除症状的速度均 较第一代PPI快。 雷贝拉唑在肝脏的代谢通过非酶途径代谢 只有极少部分经CYF2C19代谢，因此受 CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群 中，胃内pH达到4.0时无明显差别。 体外研究证实，PPI还具有杀灭幽门螺杆菌的 作用，且以雷贝拉唑为最强。 适应症： 胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征（胃泌素瘤）。 埃索美拉唑 是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。 S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19 依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性 药物浓度高而持久，药物之间相互影响小， 生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构 体为高 半衰期延长为1.3h。 注射用 口服 胃食管反流性疾病(GERD) 一糜烂性反流性食管炎