201001-Neurology-Comparison of clinical, familial, and MRI features of CADASIL and NOTCH3-negative p详解.docVIP

Neurology. 2010 Jan 5;74(1):57-63. CADASIL与NOTCH3阴性患者之间临床、家族史和MRI特点的比较 Pantoni L, Pescini F, Nannucci S, Sarti C, Bianchi S, Dotti MT, Federico A, Inzitari D. Department of Neurological and Psychiatric Sciences, University of Florence, Viale Morgagni 85, 50134 Florence, Italy. pantoni@unifi.it 来自意大利佛罗伦斯大学，神经精神病学系。 摘要 目的：报道疑诊为CADASIL却无NOTCH3基因致病性突变患者的特点。 方法：对2002年到2008年临床疑诊为CADASIL的患者(共81例先证者) 进行NOTCH3基因(外显子2～23)分析，通过回顾性分析，比较致病基因突变患者与无致病基因突变患者之间的临床、家族史和神经影像特点。 结果：16/81(20%)的先征者存在导致NOTCH3的基因突变—即NOTCH3受体表皮生长因子(EGF)样重复序列中半胱氨酸残基被替代，因此确诊为CADASIL。另外65位患者未发现致病基因的突变。与NOTCH3阴性患者比较，CADASIL的某些临床表现更为常见(Fisher确切检验，p0.05)：偏头痛病史(73% vs 39%)，60岁前发生卒中的亲属(71% vs 32%)，严重脑白质病变(94% vs 62%)，白质病变扩散到颞叶前部(93% vs 45%)，外囊受累(100% vs 50%)，以及腔隙性梗死(100% vs 65%)。2组间血管危险因子相近。2组中没有特有的特性。 结论：尽管在CADASIL患者中，其临床表现和神经影像特点比NOTCH3阴性患者更多，但没有特异性。许多患者出现与CADASIL相似的大脑病变的表现时，临床医生会诊断CADASIL。但这些疾病的基因谱和与CADASIL不同的全部表型还需要进一步的明确。 伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是一种遗传性脑小血管疾病，由19号染色体的NOTCH3基因突变所致。早在20岁时出现该病的首发症状：先兆性偏头痛，随后，以多变的偏头痛、脑血管事件、心境障碍、认知功能下降和残疾为该病的特点，通常为一个循序渐进的过程。 虽然有少数新发突变病例的报道，但是该病遗传方式为常染色体显性遗传，CADASIL的MRI特点为弥漫、严重、多发的脑白质病变，并扩散到双侧颞叶的前部，以及腔隙性梗死。该病的病理学特点为小动脉非硬化性、非淀粉样的弥散微血管病变。 完整的CADASIL临床神经影像学是非常典型的，但是CADASIL患者的表现常常不典型，非典型的神经影像学表现：例如大脑出血、昏迷、视觉障碍、缺乏家族史，这些非典型的轻型病例被报道，使该病病例报道数增加。在该病完整的影像学改变出现之前确诊该病显得尤为重要，但这样又会增加基因检测患者的数量。——导致奇数个半胱氨酸残基，NOTCH3基因长，检测它是非常昂贵和费时，因此不可能进行大规模的基因筛查。对NOTCH3受体EGF样重复序列的外显子进行分析在近年成为可能，但仅用于一些实验室。这项检测通常由临床医生决定。 方法： 该研究通过回顾性调查脑血管病三级中心：由卒中单元、血管性认知功能障碍和小血管病临床专科组成。 标准的试验计划批准书和患者同意书：本研究经当地伦理委员会批准，所有患者均签署基因检测和参加本研究的书面同意书。 患者：从2002年到2008年间，因各种原因在我中心就治的1500名患者中，当临床特征、家族史或者神经影像显示为遗传性小血管脑病者被疑诊为CADASIL，对81例先证者(男41例)进行NOTCH3基因的检测，我们的中心对这些病人进行随访，但不包括在其他地方确诊的患者或者受索引患者的家庭成员影响的患者。在患者第一次就诊时收集其临床资料、伴随疾病、危险因子、家族史的信息，其亲属和有用的医疗资料。本研究是对疾病的数据进行回顾分析，而不分析在血液基因检测后出现的附加数据。 出现以下异常的年龄被确定为起病的年龄：脑血管事件(32先证者)；精神病学障碍(22)；步态和平衡障碍(12)；癫痫(4)；认知障碍(5)；视觉障碍(2)；头痛(3)；听力缺失(1)。如果有其他紊乱共存造成界定起病年龄困难时，偏头痛不作为发病年龄。 通过与典型的CADASIL患者亲属进行集中地结构性访谈，采集患CADASIL家族。因为有1位CADASIL和3位NOTCH3阴性患者在心理上不能报告和不能提供充分信息， 而未采集到他们的家族史。 伴随疾病和危险因子的定义：卒中和TIA的诊断依照当