N苯基邻氨苯甲酸衍生物.docVIP

特定选择性的，Cu催化，氯苯酸的氨化作用：生成N-芳基邻氨基苯胺酸衍生物，及其固态下结构分析 魏雪芳，安得 T, 华盛顿乔治敦大学化学化工学院，2005.07 具有特定选择性，Cu催化，可以有效的使2-氯苯与苯胺类化合物发生反应，这种方法得到了很好的发展，它不需要酸的保护，可以生成许多N-芳基苯胺酸类化合物，产率可以达到99％，无论氯苯和苯胺上接有给电子基团还是吸电子基团，或者是接有位阻很大的基团像t-bu基团，都可以发生反应。我们研究了固态中N-芳基苯胺酸类化合物聚合物的结构，通过对7种N-芳基苯胺酸类化合物的晶体结构分析，发现了两种超分子结构结构，这两种结构分别含有trans-anti结构二聚物单元和trans-syn结构二聚物单元 导 论 交叉耦合生成碳杂化的反应最近得到了很多的关注，典型的是报道有关于在温和的条件下，经Pd催化的卤代芳基化合物的氨化作用，其中，Cu催化下，可以使用苯胺类，酰胺类，咪唑类，以及其他N杂环，β-氨基乙醇，脂肪胺与之反应。Cu催化下的2-氯苯酸的氨化反应首先有Ullman发现的，自从那以后，很多方法与努力去改进这个反应的效率，其中包括微波的应用，我们最近描述了Cu催化下的氨化作用，合成一系列的N-芳基邻氨基苯甲酸化合物，这些化合物是合成9-氯吖啶或9-吖啶化合物的前体，芳基邻氨基苯甲酸化合物像氟灭酸和扑湿痛是非常重要的NSDAIDs，也对神经性疾病有潜在的治疗效果N-芳基邻氨基苯甲酸化合物也是合成具有抗癌和抗疟疾作用的含取代基的吖啶类化合物的前体，Buchwald发现了Pd催化下一种很有效的方法，适用于对位氯苯酸和间位氯苯酸，作为互补的Cu催化下，可以应用于邻位的氯苯酸，尽管产率不是很高。这样，N-芳基苯胺酸化合物通常通过Ullman-jourdan反应得到，或者是用含烷基的2-碘苯的Buchwald-Hartwig反应，然后水解得到。我们希望通过Cu催化下，用邻氯苯酸做反应物，在比较温和的条件下得到很高产率的N-芳基邻氨基苯甲酸化合物。通过恒温蒸发干燥，我们可以得到一系列N-芳基邻氨基苯甲酸化合物的单一晶体，晶体分析发现两种不同的组合方式，分别是苯胺酸二聚物的syn和anti两种结构。苯胺酸二聚物主要是通过两个中心对称的C=O…H-O氢键作用。这种特有的二聚物相互组合和苯胺酸的分子构型决定了由很多分子构成的异构体的结构。 图片1：N-芳基邻氨基苯甲酸化合物作为NSAIDS药物，用于治疗炎症镇痛。 氟灭酸 扑湿痛 结果和讨论 对于最初的最适合的反应条件的筛选，我们决定用2-氯苯酸和2-甲基苯胺反应生成 N-（2-甲基苯基）苯胺酸作为研究对象。反应用Cu催化，加入碳酸钾2-乙氧基乙醇作为溶剂。在Cu，CuI，氧化亚铜分别催化下，产率一般（50%左右），而在Cu和氧化亚铜共同催化下，产率得到明显的改观，5到24小时的反应后可以达到70~80%，改变它们之间的比例或者用CuI替换氧化亚铜都不能增加产率（50%左右），如下图： Cu催化下2-氯苯酸的氨化作用： 序列号 催化剂（mol %） 反应时间（h） 产率（%） 反应条件：1.38g 约8.83mmol 2-氯苯酸，1.05倍等摩尔的2-甲基苯胺，3倍等摩尔的 碳酸钾，3ml 2-甲氧基乙醇，反应温度130度，隔离的系统下。 然后，我们决定研究溶剂和反应添加剂对反应的影响，其他条件不变的情况下，叔丁醇和2-乙氧基乙醇下的产率分别为75%，76%。我们很高兴的发现，产率可以达到90%以上，当溶剂是二甘醇或者2-乙氧基乙醇的时候，由Cu和氧化亚铜催化下2-氯苯的氨化作用与反应添加剂有很大的关系，比较添加剂分别为碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，醋酸钾，叔丁醇钾，TMP下各反应的产率发现，碳酸铯，叔丁醇钾，叔丁醇钾下，产率仅仅是5-30%。相反的是，在碳酸钾，碳酸钠的情况下，产率可以达到（80-90%）（在二甘醇溶剂情况下）。我们也发现在2-乙氧基乙醇下，加入等量的碳酸钾，碳酸钠，也可以达到很好的效果，如下图： 该反应的溶剂和添加剂的最佳筛选 序号 添加剂 溶剂 温度 产率（%） 反应条件：1.38g 约8.83mmol 2-氯苯酸，1.05倍等摩尔的2-甲基苯胺，9mol%Cu 4mol%氧化亚铜，2倍等摩尔添加剂，3ml 2-甲氧基乙醇，反应温度130度