武大生科院最新研究进展.docVIP

1、2015年11月8日讲座：嗜热病毒 武汉大学生命科学学院/病毒学国家重点实验室周溪教授课题组在天然免疫及基因表达调控研究方面取得重要进展，发现果蝇Dicer-2蛋白能以一种非RNA干扰（RNAi）的全新机制调控Toll免疫通路。 RNAi是重要的转录后基因沉默（posttranscriptional gene silencing）机制，通过siRNA、miRNA等小非编码RNA（sncRNA）参与调控细胞内的各项生物学过程，并在生物技术、药物开发等方面具有重要应用。而Toll免疫通路是无脊椎动物中最重要的天然免疫机制之一，在宿主抵御细菌、真菌及部分病毒的感染中发挥重要作用；同时，该通路与哺乳动物Toll-like receptor (TLR)通路高度保守。 Dicer是RNAi通路中最重要的蛋白之一，通过剪切dsRNA或pre-miRNA产生siRNA或miRNA；同时，Dicer也是RNAi抗病毒免疫通路的模式识别受体（PRR），通过识别并剪切病毒dsRNA，启动该免疫通路。周溪课题组以果蝇为模式生物，发现其Dicer-2能以一种非RNAi的全新机制正调控Toll免疫通路，在宿主抵御革兰氏阳性菌、真菌以及病毒感染中起重要作用。更进一步的研究发现，Dicer-2特异性结合到Toll mRNA的3’UTR区域，并通过该相互作用促进Toll蛋白翻译，从而促进Toll免疫通路。该工作不但发现Dicer是参与Toll免疫通路的新因子，更揭示了Dicer这个RNAi通路中最重要的蛋白具有意想不到的非RNAi功能，在转录后水平正调控基因表达。鉴于Dicer及Toll在从无脊椎动物到哺乳动物中的高度保守性，该研究在天然免疫及基因表达调控方面具有重要意义。 。首次发现人类肠道病毒所编码的非结构蛋白2C具有RNA解旋酶及分子伴侣的功能，并进一步揭示了2C蛋白通过该功能提高病毒RNA模板链的循环利用效率，从而促进肠道病毒RNA复制的新机制。 人类肠道病毒（human enterovirus）属于小RNA病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属（Enterovirus genus），其中包括大量感染人类的病原病毒，著名的有脊髓灰质炎病毒、人肠道病毒71型（EV71）等。这些病毒每年在全世界感染30多亿人次，导致的疾病有较温和的感冒、上呼吸道感染，也有较严重的手足口病，以及能致死或致残的脑炎、脊髓灰质炎、心肌炎等。其中的EV71是婴幼儿手足口病甚至死亡的主要病原；然而，目前尚无针对EV71的有效疫苗或抗病毒药物。在肠道病毒及小RNA病毒中，非结构蛋白2C是最保守的非结构蛋白，在该类病毒的复制中起关键作用。因其具有保守的ATPase及解旋酶结构域，十多年来2C一直被预测为解旋酶；然而，虽然有过许多尝试，其解旋活性一直未被成功确定，成为肠道病毒及小RNA病毒研究中一个悬而未决的重要谜团，也阻碍了我们对肠道病毒复制机制的认识。在该研究中，周溪课题组以EV71为模式病毒，发现其2C蛋白同时具有依赖于ATP的RNA解旋酶功能，以及不依赖于ATP的RNA分子伴侣的功能，并对其生化性质进行了详细解析，确定了这两种功能在2C蛋白上所对应的不同结构域。进一步的，通过一系列体外及细胞内实验发现：2C的解旋功能通过提高病毒RNA模板链的循环利用效率的机制，促进肠道病毒RNA复制，对EV71的复制及病毒活性至关重要。最后，该研究也发现EV71 2C所具有的这些功能在包括柯萨奇病毒的其他肠道病毒中也保守存在。 　　该工作首次揭示了RNA解旋酶及分子伴侣在肠道病毒RNA复制中的作用及机制，加深了对该类重要病原病毒复制机制的认识，也为以2C为靶标的抗EV71药物研发提供了理论基础。同时，这也是第一次发现RNA解旋酶及RNA分子伴侣这两种不同类型的RNA重塑（RNA remodeling）功能可被同一个蛋白所具有，极大拓展了对这一大类调控RNA构象的重要蛋白的认识。 “Cholesterol transport through lysosome-peroxisome membrane contacts”（胆固醇通过溶酶体与过氧化物酶体的膜接触进行转运）。本研究从细胞生物学长期未解决的基本重大问题出发，着眼于人类遗传疾病的机理阐明和治疗改进，具有深远意义。 胆固醇是细胞内含量非常丰富的一类脂质分子，它在细胞内的分布极不均匀且高度动态运输，这对维持细胞的正常生命活动至关重要。针对这一胆固醇代谢领域的重要问题，同时也是一个基本的细胞生物学问题，宋保亮团队通过巧妙设计、全基因组筛选，最终鉴定出300多个与胆固醇运输相关的基因。进而发现溶酶体通过和过氧化物酶体相互接触，将胆固醇转移给后者。同时，他们鉴定出介导溶酶体与过氧化物酶体接触的分子分别是Syt7蛋白和PI(4,5)P2