药品国际注册ANDA申报要求与实战讲述.ppt

恒瑞的两大战略目标 创新 国际化 药品欧美注册 原料的注册： （1）美国DMF或 （2）欧洲EDMF、COS（CEP） 制剂（成品药）的注册： （1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请 （2）ANDA (即505 j)：仿制药申请 （3）505(b)(2)：介于上述两者之间 Three types of NDAs FDA新药申请的主要类型包括： Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness”. ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”. Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previously approved product”. ANDA 申请（505 j） ANDA：Abbreviated New Drug Application（简略新药申请）：即仿制药申请，针对成品药，相关法规505(j) (see 21 CFR 314.101) “简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性 作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BE研究（24至36个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用，则要两两交叉（four-period single dose crossover design study，both products fed and fasted） ANDA 申请（505 j） 相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少 在中国，有利于政府招标 获FDA批准后，该仿制药就会被加入《已批准药品名录》（Orange Book）中，该公司就可以生产和销售这种药物了 欧盟类似，具体要求上有些差异 全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、Sun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. Reddy’s等 仿制药的市场份额 美国仿制药约占整个处方药的一半左右 仿制药的价格约为品牌药的20%~50%之间 仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右 为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如Hatch- Waxman Act（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条款） 在1984年以后，仿制药产业得以快速发展 DMF和ANDA之间的关系 制剂是真正意义上的药品 有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求 有效、速效、长效是优良制剂的更高要求 药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关 申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。 申报批需要使用具有DMF的物料 在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料 申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评 假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。 仿制药研发基本要求 仿制药必须与RLD（Reference Listed Drug）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效 批间质量稳定 在cGMP标准下生产 仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justify。对于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但BE研究要等效 仿制药研发基本要求 仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致 如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。 仿制药研发基本要求 RLD由FDA指定