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第八章 外源化学物致癌作用chemical carcinogenesis 卫生毒理学教研室 2004.5 1775年——英国Pott 阴囊癌 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌 肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。 第一节 化学致癌机制 第二节 化学致癌物的分类 第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 第一节 化学致癌机制 一、化学致癌作用——多因素、多基因参与的多阶段过程 致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响 二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活： 前致癌物 近致癌物 终致癌物 Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens 第一节 化学致癌机制 三、化学致癌作用的分子机制： （一）DNA加合物： （二）DNA修复与致癌过程： （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： 1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）： 2、抑癌基因（anti-oncogene） （四）基因表达调控异常与肿瘤的发生： 第一节 化学致癌机制 四、化学致癌过程： 引发阶段 促长阶段 进展阶段 （initiation） （promotion）（progression） 第一节 化学致癌机制 第一节 化学致癌机制 第二节 化学致癌物的分类 IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）： 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。87 组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。234 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1 根据致癌机制分类 1.genotoxic carcinogens 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物 2.non- genotoxic carcinogens 促长剂 ● 激素调控剂 细胞毒剂 ● 过氧化物酶体增殖剂 免疫抑制剂 ● 固态物质 3.未分类：美舍吡伦 第二节 化学致癌物的分类 一、用于致癌物筛选的短期试验 （一）致突变试验： ①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验); ②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验; ③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验； ④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。 第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 一、用于致癌物筛选的短期试验： （二）哺乳动物短期致癌试验： 哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种： 1．小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，以观察皮肤乳头瘤和癌的发生，一般20周可结束实验，较敏感的小鼠为SENCAR小鼠。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为致癌性多环芳烃，促长剂为佛波醇酯(TPA)。 2．小鼠肺瘤诱发试验：染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。 第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 3．大鼠肝转化灶诱发试验。 对大鼠进行肝大部切除术后，给