阿片受体的功能差异与镇痛药的选择讲述.ppt

阿片受体的功能差异与镇痛药的选择 张良成 (皮层、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统)脊髓上感受、整合 脊髓水平的感受、整合、传递 伤害性信号初级感觉神经元 伤害性信号传导纤维 (Aδ 、C 纤维 ) 有髓伤害感受器(Aδ纤维末梢) 无髓伤害感受器(C 纤维末梢) 伤害性疼痛机制图 疼痛干预的位点 Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists Opioids Alpha2 agonists Local anesthetics 伤害性刺激传导通路及镇痛靶点 概 述 阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复杂 研究提示,δ受体介导的脊髓镇痛需要μ受体的存在 在特定的条件下，μ、δ、?受体具有协同作用 一、阿片受体及功能特点 阿片受体已为人们所功能识，但对其结构特征、功能特点的探索仍远未完成 民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 ——人们对阿片的研究从未停歇 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品 逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。 一、阿片受体及功能特点 1.阿片镇痛作用 吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体 1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明脑内有与阿片特异性结合的物质。 1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius)各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。 一、阿片受体及功能特点 2.阿片受体发现 早期发现了κ、μ、?三型，但后来证实?不 属于阿片受体系列 3.阿片受体的天然底物 1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿片肽)—亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽, 后来又相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三大类： 脑菲肽 强菲肽 ?-内菲肽——1997年 一、阿片受体及功能特点 在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分布不均匀 ?解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核 和脊髓胶质区 ?功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域 （1）分布广泛——中枢阿片受体 4.阿片受体的多样性 一、阿片受体及功能特点 近来发现，外周组织也存在阿片受体分布 外周阿片受体 （1）分布广泛——外周阿片受体 4.阿片受体的多样性 一、阿片受体及功能特点 Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布 受炎症的精密调控,介导的镇痛作用炎性疼痛尤其显著 ?局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体 ?解剖上,三种经典阿片受体(δ,κ,μ)在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布 4.阿片受体的多样性 一、阿片受体及功能特点 （2）结构多样性——多种分型 通过整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种(经典): ? 、?和? ，以及ORL1，以及新型而较少了解的阿片受体?、?、?、?和? 。 3. 阿片受体的多样性 一、阿片受体及功能特点 （2）结构多样性——多种亚型 药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型, ?1、?2、?3？ ?1 、? 2 ？ ?1、?2 随着研究的深入，将会发现更多的亚型 3.阿片受体的多样性 一、阿片受体及功能特点 （3）功能多样性 阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。 这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关 阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存在明显差异 不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物效应 与个体和种属生存行为