类药非布索坦(原料+片剂)预立项申请书.docVIP

-  PAGE 8 - 3类新药非布索坦(原料+片剂)预立项申请书 非布索坦（febuxostat）由日本帝人公司开发，并于2004年初在日本申请上市，欧盟于2008年5月批准上市，美国FDA于2009年2月批准了武田制药北美公司的非布索坦（商品名：Uloric）上市。 这是近40年来第1个获得FDA 批准的用于治疗高尿酸血症的药物，本品通过降低患者血液中的尿酸水平改善痛风患者症状。根据武田公司的一项声明，本品的结构与40年前开发的黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物完全不同，是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。FDA药品评价与研究中心新药办公室主任John Jenkins表示,Uloric获得批准为(痛风病)患者治疗疼痛提供了另外的选择。 一、产品基本情况 【药品名称】 通用名：非布索坦 英文名：?Febuxostat 日文名：フェブキソスタット化学名：2-［3-cyano-4-（2-methylpropoxy）phenyl］-4-methylthiazole-5 -carboxylic acid 中文化学名：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸 分子式：?Ｃ16Ｈ16N203S 分?子?量：316.37 CAS?No.：144060-53-7 外?观：?类白色晶体粉末。 【适应症】治疗尿酸过高症（痛风）。 【用法用量】1日1次，一次80mg，与食物同时服用。用药2～4周后，若血清尿酸值高于6mg/dL (357μmol/L)，可增加剂量至120mg/天。 【不良反应】根据II～III期临床研究,本品不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。其在轻微、中度的肝肾损伤的测试组中的AUC并未显著改变,因此对肝肾衰竭患者也没有影响。 二、品种优势 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。 40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但是别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。 Febuxosta为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧???型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nm。体外研究显示：Febuxostat与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，febuxostat能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍。因此，非布索坦在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。 三、国外临床试验数据 一项多中心、双盲、随机Ⅱ期临床研究评价了febuxostat的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d),4周后检测发现,本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低,按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%,而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验,本品和安慰剂组不良反应发生率相近,分别为54%和50%,并且这些不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。 一项Ⅲ期临床试验平行比较了本品(80和120mg/d)和别嘌醇(300mg/d)的疗效。对760名病人进行的为期1年的研究显示,与别嘌醇组相比,本品组中有更多的病人达到主要试验疗效指标－最后3个月均测得sUA浓度低于60mg/L(所有受试者均为痛风病人,且试验前sUA浓度均在80mg/L以上)；在治疗52周后,本品未能显著减少痛风石面积(痛风石是痛风特有的尿酸盐结晶的聚集体),但在试验早期的高剂量组,该作用较明显；各治疗组中,sUA浓度达标(60mg/L)的病人较少再突发痛风，且其痛风石面积有更明显的减少；各治疗组的不良反应及其发生率相似,本品80和120mg剂量组及别嘌醇组的