神经学论文之细胞自噬对神经性疾病的影响.docVIP

神经学论文之细胞自噬对神经性疾病的影响 这里是一篇细胞自噬对神经性疾病的影响，异常的蛋白质聚集体、受损细胞器或病原体可被选择性地加入到自噬体中，并运输到溶酶体进行降解，让我们一起来看看具体内容吧! 细胞自噬(autophagy)是指细胞内受损、变性或衰老的蛋白质和细胞器被运输到溶酶体，溶酶体对其进行消化降解，以胞质内自噬体出现为标志的细胞自我消化的过程(图1)。自噬在体内普遍存在，其在清除代谢废物和回收能量为细胞正常转运及提供能量的过程中发挥重要作用。 根据细胞内底物进入溶酶体方式的不同，哺乳动物细胞自噬分3种主要方式：大自噬或巨自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侣介导自噬(chaperone - mediated autophagy,简称CMA)。大自噬是最主要的自噬形式，在大自噬中由膜包绕待降解物，形成自噬体后与溶酶体融合并且降解其内容物;在小自噬中，溶酶体膜直接内陷包绕长寿命蛋白等并在溶酶体内降解，没有自噬小体形成的过程;分子伴侣介导自噬为胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到溶酶体中，被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶性蛋白分子，因此CMA降解途径在清除蛋白质时是有选择性，而前两者无明显的选择性。通过此3种自噬途径降解细胞内产物的过程，称为自噬溶酶体途径(autophagy- lysosomepathway,ALP)。此过程中涉及到的囊泡样结构统称为自噬囊泡(autophagic vacuoles,AVs)。 所有细胞中都存在低的基础水平自噬，执行自身稳定的基本功能，比如蛋白质和细胞器更新。当细胞需要营养和能量时自噬会迅速上调，例如在饥饿、生长因子缺乏、能量需求，细胞更新或者细胞内出现过多的代谢废物时;或是在氧化性应激、感染或者蛋白质聚集体异常堆积时;营养状况、激素水平和其他的因素如温度、氧气浓度和细胞密度在[1-4]自噬的调节中都有重要作用 . 自噬的分子发生机制和信号调控机制非常复杂且高度的保守，自噬是一种选择性的降解途径。异常的蛋白质聚集体、受损细胞器或病原体可被选择性地加入到自噬体中，并运输到溶酶体进行降解。 其中，mTOR和Beclinl作为各种调控通路的集中点发挥了至关重要的作用。而且这个阶段中有两种激酶有可能发挥重要作用：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和III型 磷 脂 酰 肌 醇 3-激 酶 ( phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)的复合物。 1 自噬信号调控分子机制及相关通路 1.1 mTOR - PI3K-Atg信号通路 mTOR在调节细胞的生长、增殖、凋亡、自噬等方 面 具 有 重 要 作 用 . mTOR包 含 两 种 形 式 :mTORC1( mTOR、 rapor、 mLST8和 PRAS40) 和mTORC2(mTOR、mLST8、rictor和mSIN1)。前者[5]主要调节细胞的生长、凋亡和细胞自噬 ,后者与细胞骨架蛋白构建和细胞存活有关。由于mTORC1与细胞自噬关系最紧密，故文中所涉及的mTOR指mTORC1.mTOR作 为 自 噬 相 关 基 因 ( autophage relatedgenes,Atg)蛋白的上游蛋白，是一种与信号转导第一步相关的进化保守的激酶。用激动剂刺激mTOR后，自噬被抑制;当mTOR受到抑制时激活自噬，如营养缺乏时。当mTOR被正常激活时，磷酸化Atg13阻止它与Atgl结合。而Atgl是哺乳动物unc-51-样激酶I(unc-51-like kinase I,ULKI)的酵母同源体 . Atg13是 Atgl复 合 物 的 调 节 亚 单 位 , Atgl和ULKI分别在果蝇和哺乳动物细胞自噬体的形成是必需的。但对自噬诱导起最直接、最重要作用的还中是ULKI,有研究表明哺乳动物细胞ULKI在mTOR 的下游发挥作用。 PI3K在自噬体形成的核化过程中发挥调控作用。这种酶复合物有3种高度保守的蛋白质：蛋白激酶空泡蛋白分选(vacuolar protein sorting,Vps)-[6-7]15,Vps34和Beclin1/Atg6 . 由于P13K与磷脂酰肌醇3-磷酸盐的形成有关，推断它能够募集Atg蛋白到自噬体膜上。自噬体的形成涉及2种泛素化系统，分别是Atg12-Atg5-Atg16和LC3-Ⅱ-磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)复合物系统。Atg蛋白是两种进化保守的泛素样结合系统中的一部分，并且在酵母和哺乳动物的自噬体的延长