蛋白质折叠综述.ppt

蛋白质折叠Protein folding 21世纪的生物学的重要课题;蛋白质合成的基本步骤;蛋白质折叠前后;蛋白质折叠定义;研究蛋白质折叠的意义;蛋白质折叠研究的潜在应用前景 ;蛋白质折叠研究的潜在应用前景;;1961年Anfinsen 发现： 在折叠时，在环境条件（温度，溶剂和组成等）一定 ，天然结构是一个独特的、稳定的和动力学自由能最低的。 Anfinsen原理：Anfinsens dogma，自组装（self-assembly）学说，“自组装热力学假说”，是分子生物学的一个假设:顺序决定构象。Anfinsen因此而获得1972年诺贝尔化学奖。 ;天然蛋白质多肽链可以在体外复性； 天然蛋白质在生物学环境中处在热力学最稳态； 多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学意义上稳定的天然构象所必需的全部信息。;;; （二） 蛋白质折叠的问题—— 蛋白质折叠的动力学悖论;;（三）蛋白质折叠的能级形貌理论 为了解决了热力学假说和动力学悖论之间的矛盾，人们又提出了能级形貌（energy landscape）理论。该理论认为，蛋白质分子是一组具有不同结构状态的分子群，在折叠过程中各个分子沿着各自途径进行折叠，不存在单一的、特异的折叠途径。在折叠初期，分子结构松散，自由能大，可选择的构象熵（conformational entropy）也大。蛋白质多肽链（随机结构）通过构象塌陷或表面张力或疏水作用形成紧凑结构。这些结构在拓扑学上同蛋白质活性结构显示类似性，表现出结果的局部趋稳性。随着折叠的进行，这些结构经过局部的重构造，折叠中间体数目不断减少，形成的折叠中间体的构象越来越稳定，即自由能越来越小，构象熵越来越小，最终形成热力学最稳定的、自由能最小的、唯一的天然构象，这一系列逐步收敛的变化呈漏斗状。 ;;蛋白质折叠的原理;蛋白质折叠与生物信息流;细胞内的蛋白质折叠;蛋白质折叠的途径;蛋白质折叠的途径;（四）蛋白质折叠的理论模型;框架模型（Framework Model）;疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）;扩散-碰撞-粘合机制 Diffusion-Collision-Adhesion Model）;成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）;拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）;二、决定蛋白质折叠的外部条件和内在因素;;三、参与蛋白质折叠的特殊分子;分子伴侣提出;分子伴侣的特征;分子伴侣的作用机制;分子伴侣的作用过程;热休克蛋白;热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用—— 结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。 ;伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程 ;帮助蛋白质折叠的酶;折 叠 酶;折叠酶类型;蛋白二硫键异构酶 (PDI);肽基脯氨酰顺反异构酶 (PPI);PDI和PPI不仅可以起到折叠酶的催化作用，而且具有防止折叠中间体聚集的类似分子伴侣的功能。 王志珍等最早提出PDI是分子伴侣的假说并验证了PDI的这一功能 ;分子伴侣研究的应用;分子内分子伴侣;分子内分子伴侣IMC;分子内分子伴侣IMC分类;分子内分子伴侣IMC;分子伴侣概念的扩充;DNA?chaperones，DNA分子伴侣，是与DNA结合并帮助DNA折叠的蛋白质。 DNA分子伴侣中DNA分子包围在蛋白质分子的表面，既高度有序，又一定程度上的结构改变。 这种相互作用对DNA的转录，复制及重组十分重要。如在核小体中NA的包装。 DNA分子伴侣的作用就是帮助DNA进行折叠和扭曲，从而把DNA稳定在一个适合于和蛋白结构的特定构型中。这种结合是协同的，可逆的。 分子伴侣与最终阐明中心法则--当前主要问题有密切关系。;RNA分子伴侣;四、膜蛋白的折叠问题;蛋白质折叠研究技术;多种技术结合：光谱学，波谱学和x?射线分析。 快速核磁共振技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。 快速光谱技术（荧光，远紫外和近紫外圆二色? 目前唯一解出晶体结构的分子伴侣是E.coli的papd 帮助鞭毛蛋白折叠的分子伴侣。还有hsp70的n端结构域，即atp结合域也以有晶体结构。;蛋白质折叠病（fold disease);蛋白质折叠病;蛋白质折叠病的历史;蛋白质折叠病;从本质上讲;从机制上讲;质量控制系统-滞留;典型例子：α1 抗胰蛋白酶缺陷病;当然，并不是所有的蛋白折叠异常都导致定位异常。有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变。;朊病毒;朊病