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发现新药或新的先导化合物优化药物的药动学性质Rational.ppt
发现新药或新的先导化合物
优化药物的药动学性质
Rational Drug Design
解释药物的作用机理
药物代谢在药物发现中的作用
1. 发现新药或新的先导化合物
从代谢产物发现活性更强/毒性降低的药物
通过代谢途径发现新的活性物质
2. 优化药物的药动学性质 ADME
i. 调节药物的作用时间,研究代谢过程,代谢速率
ii. 调节药物的作用部位(转运、分布到特定的部位)
己烯雌酚(治疗前列腺癌,雌激素副作用)
己烯雌酚磷酸酯
PC组织磷酸酯酶含量高,定向分布到癌组织,降低副作用
R=H Flufenazine 氟奋乃静,治疗精神分裂,作用时间1天
R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯,作用时间2~4周
iii. 提高药物生物利用度
提高在体内有效成分的利用
Ampicillin,胃肠道离子形式,F=20%~30%
Pivampicillin
lenampicillin
F=95%, 体内抗菌作用2~4X,血药浓度高,t1/2长
iv. 增加药物稳定性
Prostaglandin E2 前列腺素E2
缩酮类前药,稳定性增加,可口服,体内代谢释放
3. 合理设计新药(Rational Drug design, Lead Optimization)
Lead有作用弱,药代性质不合理,毒副作用等缺点
通过结构修饰,改善药物的各种性质
结构修饰方法之一:利用药物代谢原理
软药:有活性,起作用后经人为设计的可预料代谢途径?无毒无药理活性的代谢物
硬药:有活性,体内很难代谢和排出体外(有限,酶功能强大)
前药prodrug
Albert, A. (1958) 提出前药概念,描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物
Harper 1959年提出药效潜伏化概念,通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物,后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。
前药(prodrug)泛指一类体外活性较小或无活性,在体内经酶或非酶作用,释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
载体连接前药(carrier-linked prodrug)
生物前体(bioprecursor)
前药特指将活性药物(原药)与某种化学基团、片段或分子(或称暂时转运基团)经共价键连接,生成的新化学实体。
几个概念:前药prodrug(狭义:代谢酶水解);生物前体药物(代谢酶氧化还原等反应);
药物制剂(物理变化);类似物(改善活性)
前药的特征
原药与载体一般以共价键连接
前药可在体内断裂形成原药,为可逆性或生物可逆性药物
前药应无活性或活性低于原药
前药与载体分子应无毒性
前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程,以保障原药在作用部位快速释放,有足够的药物浓度,并应尽量减低前药的直接代谢。
前药制备方法:
醇类:酯、缩醛或缩酮
羧酸类:酯、伯酰胺、酸酐
胺类:酰胺、亚胺、偶氮
脒类:氨基甲酸酯
羰基类:缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
氨苄西林的口服吸收率为40%,其前药几乎可以定量吸收(98-99%)
前药在血液中释放氨苄西林的速度快(不 超过15 min)
巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质,所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好
口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当
前药用量(0.8-1.0g/d)比氨苄西林用量(2.0g/d)少得多
匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性,只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性
增加脂溶性以改善吸收和分布
口服无活性
口服吸收好
提高角膜渗透,
水溶液稳定存放
增加水溶性
前药2. 延长作用时间
常用化合物:
Pamoic acid+碱性药物
benzathine
procaine
+酸性药物
控释一般依靠制剂方式实现
大分子药物载体系统-聚合物前药:N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(阿霉素)右旋糖苷(柔红霉素)polyK(甲氨蝶呤)表11-27
Flufenazine(作用时间1天)
药效2~4周
前药3. 消除不适宜的制剂性质
(无苦味)
(无苦味)
(甲醛为刺激性气体,刺激皮肤黏膜,不能口服)
(乙酸对皮肤的刺激和腐蚀性)
前药4. 提高化学稳定性
前药5. 降低毒副作用
羧酸和酚类酯化后可减低毒性,载体酯水解再生出原药
Helenalin
孪药?
Indomethacin:镇痛消炎,对胃肠道
的刺激(均为抑制环氧合酶和前列腺素)
前药6:提高作用部位特异性
细菌
大肠抗炎
部位指向性药物输送Site-directed drug delivery:
增加或选择性转运原药到达作用部位的前药
部位特异性药物释放Site-specific drug release:
虽然全身分布,但只在靶
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