2011-6-13个体化医学的现状及其展望--周宏灏选编.pptVIP

人类基因组计划 (HGP)：1996-2003确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和记录组成人类基因组的全部DNA序列 人类基因组研究 人类基因组计划，1996 完成人类基因组的常染色体测序. Nature 2004; 431 (7011): 931-945. 国际人类基因组单体型图计划，2005 旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。目标是通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域 Nature 2005: 437(7063):1299-1320 DNA元素百科全书 (ENCODE) 计划 2003 建立人类基因组1%目的基因中生物功能关键性元素目录 Nature 2007; 447(7146):799-816 千人基因组计划， 2008 国际千人DNA测序. 查出千个人中基因组的差异 Science 2008; 319(5863):395 个体化医学：4P 医学 (P4 medicine) 个体化医学的现实 疾病易感性 乳腺癌 - BRCA1/2 心肌梗死 - MEF 2A, ALOX5AP 心律失常 – Familion检测DNA (LQTS1, LQTS2, LQTS3, LQTS4) 预后 乳腺癌 -乳腺癌基因表达分析 (Oncotype霉素，MammaPrint等) 心脏移植的排异反应 – AlloMap分子表达检测 靶向治疗 赫赛汀(Herceptin) - Her2 阳性的乳腺癌 格列卫(Gleevec) – 费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病 特罗凯(Tarceva) -EGFR阳性的肺癌 靶向剂量 华法林(Wafarin) - CYP2C9, VKORC1 6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine) -巯嘌呤甲基转移酶 迄今查出的常见疾病相关基因多为低频率、高外显率等位基因： 结肠癌：HNPCC (具有HNPCC基因的人患结肠癌和其他癌症的可能性要比正常人高出80% ) 乳腺癌和卵巢癌：BRCA1 2 (乳腺癌易感基基因突变的女性容易患激素依赖性肿瘤 ) 糖尿病：MODY 1,2,3 (青年发病成年型糖尿病基因突变 ) 震颤麻痹： ?-synuclein基因突变是较早发现的与帕金森病相关的基因突变 但从人群群体层面上看，和常见疾病相关的基因突变通常是高频率、低外显率的等位基因： 结肠癌：APC I1307K 老年滞呆：ApoE 血栓症：凝血因子V莱顿基因突变 HIV/AIDS 耐药：CCR5基因突变 APOE基因突变与老年滞呆的发病相关 载脂蛋白E(APOE) 基因突变 基因型- 三个等位基因 ?2 - 低 AD 风险 ?3 - 中等 AD 风险 ?4 - 高 AD 风险 APOE基因型风险不是常规检查项目，但许多病人需要 (美国收费299美元) APOE-?4的剂量与Alzheimer’发生相关 现代药物研发和应用中的尴尬 个体化用药 6-MP代谢与毒性 根据TPMT基因型调整6-MP剂量 卡马西平-抗癫痫药物 胰腺癌分子诊断： PathFinderTG? 分子诊断改善胰腺癌的治疗 ．．．．． 需要PGx干预施行个体化治疗的药物 临床常用 治疗窗较窄 超过治疗窗用药风险增大 药物反应个体差异大 没有替代药物可选 亚裔HLA-B*1502 频率/与CBZ性SJS’TEN的关联 Wen-Hung Chung WH, Hung SI Chen YT, Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(1) HLA- B*1502 与 SJA/TEN的关联性 HLA-B*1502 频率 人群 国家/地区 无关联 ~ 0% 德国 欧洲 无数据 0.4% 韩国 韩国 无关联 0.1% 日本 日本 强关联 7.1% 江南汉人 中国 强关联 7.2% 香港汉人 香港 强关联 4.3% 台湾汉人 台湾 HLA-B*5801和Allopurinol致SCAR相关 Hung SI, et al. 2005 台湾汉人 51/51(100%) P=4.7×10-24, OR=580.3 Ref. 人群 与HLA-B*5801的关联性 Tassaneeyakul W, et al. 2009 泰国人 27/27 (100%) (p=1.61×10-13, OR=348.3) 别嘌呤醇引起严重皮肤不良反应（SCAR): 药物过敏性综合征 多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS) 中毒性皮肤溶解坏死 (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) 药物不良反应发