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无菌GMP检查要点及常见缺陷 沈晴 2015-09-24 主要内容 ? 人员 ? 厂房设计与设备选型 ? 环境监控 ? 生产过程控制 ? 培养基模拟灌装 ? 无菌检验 人员 ? 培训: ? 无菌操作技能 ? 洁净室行为及个人卫生 ? 微生物学 ? 更衣实践 (培训, 观察, 监控测试) ? 病人被注射受污染的无菌药品所面临的风险 ? 无菌生产区域操作相关SOP ? 更衣技巧及确认 ? 工衣的设计 ? 更衣确认及再确认 ? 定期监控 人员 ? 人员监控（见环境监控） ? 严格按照SOP进行操作 人员 ? 操作行为缺陷 ? 操作人员移移除倒瓶时，手出现在已除热源的开口瓶子上 方 ? 操作人员的手臂或身体直接出现在开放的无菌原料药上方 ? 在无菌灌装区域进行灌装操作的人，口罩下拉至下颚，露 出脸部 ? 移动过于迅速 ? 操作人员将无菌镊子拿出无菌区（100级），带入10000 级背景区域，放在10000级房间的推车上。这是无菌操作 仅有的灭菌镊子。然后，操作人员又在无菌工艺生产线上 再次使用这把镊子处理无菌产品。 ? 更衣程序过于繁琐，穿的层数过多 厂房设计 ? 无菌生产厂房的设计以及设备的设计和选型应尽 量避免无菌产品或部件被污染的风险 ? 合适的洁净度级别 ? 限制灭菌产品或部件的暴露时间 ? 尽量严格的环境控制 ? 优化工艺流程 ? 避免低级别的空气进入无菌区域，如：A级区 ? 人流物流和工艺布局应合理，防止交叉污染 厂房设计 ? 气流设计：关键区域没有乱流 ? 辅助区域设计 ? 尽量减少粒子的产生 ? 尽量减少生物负载 ? 压差及其监控 ? 洁净度确认 ? 更多的关注动态数据 ? 环境监控 厂房设计 –缺陷案例 ? 当门打开时，气流不能防止污染进入房间，没有 设定们可以打开的时间 ? 证明灌装间内灌装机与冻干机之间的A级区单向 流状态的数据不充分。A级区与B级区无隔离；用 平均风速来反映灌装间内整个A级区的风速；用 产生烟雾量很少的发烟笔对A级区的气流流型进 行测试。 厂房设计 –缺陷案例 ? 进瓶转盘的设计和使用不能有效的保护开口的无菌西林瓶 进瓶转盘上挡板的导向方式使进入转盘的瓶子数量过多，因 此额外地增加了移去倒瓶同时又不破坏开口西林瓶上方无菌 区域的难度和距离。检查时看到一个操作人员在尝试移去一 个倒瓶时，破坏了西林瓶上方的无菌区域。 ? 由于生产线的布局方向和# 3线灌装A级内额外的设备， 需 要一个操作人员站在胶塞斗旁进行日常操作干预，例如：清 理胶塞堵塞（在xx批生产中，11小时的罐装过程中记录 显示共进行了26次的胶塞清除）以及安装过程中调节胶塞 斗得高度，这些操作干预有可能导致层流洁净空气顺着操 作人员的背和肩偏进胶塞斗里。而操作人员接受的培训是， 通常用他们的背和肩来接触非无菌区域，例如：开门或幕 生产过程控制 ? 物料的转移 ? 尽量密闭转移 ? 减少无菌连接 ? 从低级别向高级别传递的处理 ? 生产时限的控制 ? 从配料开始至除菌过滤结束 ? 物料或直接接触产品部件清洗后至灭菌的时限 ? 过滤时间 ? 灭菌后物料的储存时间 ? 灌装时间 ? 微生物负载的监控 生产过程控制 ? 物料转移: 案例: Xxx无菌灌装生产过程中，所有已灭菌灌装器具如连接软管、 过滤器、缓冲罐、活塞泵，灌装针等，均散装, 无包装放 入相应架子上进行灭菌，操作人员将各部件从灭菌釜中取 出,放入A级层流小车中转运至灌装区域，将上述部件一一 取出进行组装。 操作人员A级层流下装机过程中，气流经过人员到 达器具（动态烟雾实验显示），现场操作人员在转 移器具过程中，有软管和灌装针口口朝上的情况， 存在污染风险。 生产过程控制 –缺陷案例 ? 生产线YY灌装4批产品时，灌装间压力小于相邻 的处于非受控区域的目检室。两个房间之间开有 小窗用于传送带将灌装的西林瓶传出灌装间。尽 管报警系统中记录有数次超标报警情况，但这些 批次的产品还是放行了。 ? 未规定A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗半成品除菌过 滤前以及脑膜炎球菌多糖疫苗稀释剂（灭菌磷酸 盐缓冲液（PBS））灭菌前微生物污染水平的监 控标准和相应的监控周期。 环境监控 ? 取样点的设置建立在风险分析的基础上 ? 关键表面的取样应在无菌操作结束时进行，以 避免在过程中直接接触无菌表面。 ? 关键区域发现微生物并不一定会导致整批不合 格（程度而不是限度），但应该进行调查 ? 案例 ? 进行趋势分析 环境监控 –缺陷案例 ? 在无菌设备安装时没有进行环境监控 ? 西林瓶转盘上的沉降碟没有放在靠近人员操作的位置 ? 在人工装载冻干机过程中进行环境监控的浮游菌空气采样 器放在冻干机门的顶部，靠近天花板上的高效过滤器 ? 监控灌装头附近空气质量的沉降碟放置在灌装管路下方 （该位置的垂直层流被扰乱了）