2015-药品的有关物质研究-成都选编.pptx

药品中杂质研究和分析方法开发 杂质的定义 定义：任何影响药物纯度的物质 前言 按属性 无机杂质 挥发性杂质 有机杂质 异构体（手性异构、几何异构） 非药用晶型（晶型药物） 杂质分类 按质量标准 异构体检查 有关物质 残留溶剂 氯化物 硫酸盐 钯 …… 按来源 工艺杂质 降解杂质 杂质来源 杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。 杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。 前言 杂质谱分析 6 前言 对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定。 前言 杂质检测的手段 杂质研究的特点及研究思路 在杂质研究时，应根据具体的生产工艺，对原料药制备过程中涉及到的无机物进行检测，根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况，对催化剂、重金属等无机杂质带入成品中的可能性进行评估，就质量标准中是否收载这些无机杂质检测项目进行必要的讨论说明。 杂质研究的相关指导原则 ICH Q3A 新原料药中的杂质 ICH Q3B 新药制剂中的杂质 ICH Q3C 残留溶剂 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 手性药物质量控制研究技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 挥发性杂质 指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂 特指有机挥发性化合物 在药品生产过程中使用过或产生 在药品生产过程中应当去除而未除尽 其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。 挥发性杂质—举例 原料药 反应溶剂 合成原料（无法用有关物质项下控制） 吗替麦考酚酯合成中吗啉乙醇 反应副产物 由合成原料或反应溶剂引入 甲苯（苯）、石油醚（正己烷）、正己烷（苯） 制剂 制备工艺引入（缓、控释微丸包衣工艺；透皮制剂制备工艺；脂质体制备工艺；难溶性药物固体分散）。 他克莫司溶于无水乙醇和二氯甲烷中分散 原料药带入（一般不要求） 辅料带入（一般不要求） 种类相对固定，ICH规定了69种 ICH有机溶剂分类 类别 危害程度 PDE（mg/天） 第1类 人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下 1,1,1—三氯乙烷外 第2类 有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5～50 第3类 对人体低毒 ＞50 第4类 尚无足够毒性资料 挥发性杂质 研究基本内容 确定被测残留溶剂 确定残留溶剂类别 限度确立 确定测定方法 选择色谱柱和检测器 制备供试品和对照品溶液 测定条件的优化 方法学验证 质量标准建立 挥发性杂质 确定被测残留溶剂 一般原则 (1) 工艺中使用二类以上和重结晶用溶剂，及根据工艺特点要求其它溶剂进行残留量研究。 (2)建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究。 建议原则——仔细分析，别落下 (1)申报资料合成工艺中用到所有有机溶剂 (2)液态催化剂等 (3)趋势:胺类和羧酸类 挥发性杂质 确定残留溶剂类别 残留溶剂分类 风险分类（ICH有机溶剂分类）—订标准 分析角度 沸点 高沸点：DMF、DMAC、DMSO、乙二醇、丙二醇、丙三醇、甲酰胺、2－甲氧基乙醇、2－乙氧基乙醇、（吡啶） 管能团—酸的、碱的、卤代的，含氮碱性化合物 溶解性 特殊品种：N-甲基吡咯烷酮、四氯化碳 工艺角度：第几步，是否精制溶剂 挥发性杂质 当合成路线涉及此类溶剂时 合成化学发展水平 充分实践 判断使用是否合理 合理 不合理 严格控制残留量 替代研究 临床研究前 临床研究期间 产品上市后 确定残留溶剂类别1类溶剂：应该避免使用 ☆不可避免使用，无论任何步骤使用，均需进行残留量测定 挥发性杂质 确定残留溶剂类别 2类溶剂 建议限制使用 27种溶剂，浓度限度范围从50ppm（甲基丁基酮）到3880ppm（环己烷） 应对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持 挥发性杂质 确定残留溶剂类别 3类溶剂GMP或其他质量要求限制使用 应该控制其量，使结果需符合药典相关规定，尤其对在终产品精制过程中使用的第3类溶剂必须进行残留量研究 4类溶剂(尚无足够毒性资料的溶剂) 挥发性杂质 确定残留溶剂类别 ☆盐酸克林霉素棕榈酸酯举例 使用溶剂(６种):乙醇、丙酮(精制)、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶与DMF。 分类: 测定方法确认：考虑DMF沸点较高，吡啶顶空条件下检测灵敏度较低，故上述两种溶剂采用直接进测定，其余溶剂采用顶空进样测定。 标准制定：按照ICH规定