新药开发与药品临床研究.ppt

第三节药物非临床药代动力学研究 药代动力学(Pharmcokinetics)是研究药物在体内处置的药理学分支学科，重点是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。 1、为药效学和毒理学评价提供了药物或活性代谢物浓度数据，是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础； 2、作为提供药效或毒性靶器官的依据； 3、也是药物制剂学研究的主要依据和工具，并为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。 　 1 、血药浓度-时间曲线???? 2 、药物的吸收???? 3 、药物的分布???? 4 、药物的排泄???? 5 、药物与血浆蛋白的结合???? 6 、代谢转化试验???? 7 、对药物代谢酶活性的影响 四、试验设计 （一）总体要求???? 1 、实验药品???? 应提供受试药物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试药物应与药效学或毒理学研究使用的一致。 （三）具体研究项目 1、血药浓度-时间曲线（药-时曲线） （1）受试动物数： 采用成年健康动物。首选动物尽量与药效或毒性研究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。在正式试验前应将动物进实验室适应3-5天。 口服给药一般给药前12小时撤食。 * * 1 非临床药代动力学研究的目的，是揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化及其特点，并可定量描述。 一、目的意义 （一）试验目的明确 （二）分析方法可靠 （三）试验设计合理（包括试验药品、试验动物的选择、试验方案、给药途径和给药剂量等） （四）所得参数全面，满足评价要求 （五）对试验结果进行综合分析与评价 （六）具体问题具体分析 二、基本原则 三、具体研究项目 2 、实验动物???? 一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。 选择动物的原则如下: ??? ①首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。???? ②尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。??? ③创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动物，如犬或猴等）。???? ④口服用药不宜选用兔等食草类动物。 3 、剂量选择???? 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 4 、给药途径???? 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。???? ? （二）生物样本的药物测定方法???? 生物样品的药物测定方法包括色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微生物学方法。 应根据待测药物的性质，选择特异性好、灵敏度高的测定方法。 药时曲线的每个时间点有不少于5 个数据为限计算所需动物数。 最好从同一动物多次取样，尽量避免用多只动物合并样本。 多只动物合并样本应相应增加动物数，以减少个体差异对试验结果的影响。 受试动物采用雌雄各半，如发现药动学存在明显的性别差异，应增加动物数以便了解药物在雌雄动物体内的药动学的差异情况。对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。 （2）采样点的确定： 给药前采血作为空白样品。 给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线， 应包括药物的吸收相、平衡相和消除相，采样点的设计应兼顾到这三个时相。???? 一般在吸收分布相至少需要2 个采样点，平衡相至少需要3 个采样点，消除相至少需要6 个点。整个采样时间至少应持续到3~5 个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax 的1/10-1/20 。 在正式试验前，选择2-3 只动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。 ?? 若口服给药，一般在给药前应禁食12 小时以上，以排除食物对药物吸收的影响。 ?（3）药代动力学参数的估算： 将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。 要提供的基本数据： 静脉注射给药，应提供t1/2 （消除半衰期）、Vd （表观分布容积）、AUC （血药浓度-时间曲线下面积）、CL （清除率）等参数值； 血管外给药，除提供上述药代参数外, 尚应提供Cmax（高峰浓度）, Tmax（达峰时间）和Ka（吸收速度）等药代参数,以反应药物吸收的规律。 2、药物的吸收???? 对于经口给药的创新性药物，应进行整体动物，以及在体或离体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性；口服等制剂要提供其生物利用度参数。 对于血管外给药的水溶性药物，应提供其绝对生物利用度。 3、药物的分布???? 选用大鼠或