拷贝数变异的全基因组关联拷贝数变异的全基因组关联分析.pdf

生物化学与生物物理进展 ProgressinBiochemistryandBiophysics 2009,36(8):968~977 拷贝数变异的全基因组关联分析 * 孙玉琳刘飞赵晓航 ** (中国医学科学院北京协和医学院，肿瘤医院肿瘤研究所，分子肿瘤学国家重点实验室，北京 100021) 摘要 基因组拷贝数变异(copynumbervariations，CNVs)是指与基因组参考序列相比，基因组中 1kb 的 DNA 片段插入、 逸 缺失和 / 或扩增，及其互相组合衍生出的复杂变异． 由于其具有分布范围广、可遗传、相对稳定和高度异质性等特点，目前 认为，CNVs 是一种新的可以作为疾病易感标志的基因组 DNA 多态性，其变异引起的基因剂量改变可以导致表型改变． 最 近，一种基于 CNVs 的新的疾病易感基因鉴定策略———CNV 全基因组关联分析开始出现，这一策略和传统的基于单核苷酸 多态性的关联分析具有互补性，通过认识基因组结构变异可以认识复杂疾病的分子机制和遗传基础． 关键词 拷贝数变异，全基因组关联分析，单核苷酸多态性，遗传标志，复杂疾病 学科分类号 Q39，Q75 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2008.00881 目前，以第三代遗传标志———单核苷酸多态性 是一种重要的疾病易感变异，能引起疾病或增加复 (singlenucleotidepolymorphism，SNP)为基础的全 杂疾病的发病风险[1,4]． 因此，在随后的两年中，多 基因组关联分析(genome-wideassociationstudies， 种常见复杂疾病的全基因组 CNVs 分析结果相继出 GWAS)已经成为研究常见复杂疾病遗传易感性的 现，“CNV 全基因组关联分析(CNVassociation 主要手段． 近些年来，利用这一方法人们已经成功 analysis)”的概念也日趋成熟[5]． 本文就 CNVs 的人 地将上百个临床表型与常见序列多态联系起来，鉴 群遗传学特点，CNV 全基因组关联分析的研究策 定了 200 个以上的疾病易感基因或染色体相关区 略和方法及其在疾病易感基因鉴定中的应用等问题 段．然而，人们随后惊讶地发现，这些位点或区段 简要综述． 仅仅能够解释大约 2%～ 15%的疾病家族聚集性原 1 CNVs 的人群遗传学特点 因[1]． 人类遗传学研究面临的另一个挑战是如何解 释其余的遗传变异，甚至是散发性疾病的分子 了解 CNVs 的人群遗传学特点是进行 CNV 全 基础． 基因组关联分析的基础． 早在 20 世纪 80 年代，人们已经发现基因组中 1援1 CNVs 在基因组中的分布特点 存在多种类型的染色体数目和结构变异． 2004 年， 根据基因组变异数据库[2] (databaseofgenomic Iafrate 和 Sebat 各自所在的研究小组首次在人类基 variants,DGV,http://pr