EGFR基因靶向治疗_图文.pptVIP

;主要内容;一、EGFR蛋白的正常结构与功能;EGFR是一种跨膜蛋白，由三个部分组成： ①细胞外结构域：是配体的结合位点； ②单次跨膜的疏水α螺旋区； ③细胞质部分：有自磷酸化位点、和酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性结构域。 ; 受体激活 ： 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体，使酪氨酸自我磷酸化，激活细胞质部分的酪氨酸激酶。;配体： 表皮生长因子 (EGF)、 转化生长因子α (TGFα) 、 双向调节蛋白 (AR)、 β- 细胞素(BTC)、 肝素结合EGF 样生长因 子(HB-EGF) 、 表皮调节素(EPR)等。;信号通路激活： 二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强，下游信号通路的蛋白质可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，分别引起细胞内不同的信号应答，从而引起一系列生物效应，调节细胞的生长、增殖，分化，迁移，与肿瘤的发生。 主要激活??信号通路有：JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信号通路。;EGFR失活： 膜表面没有与配体结合的EGFR单体，可被内吞至细胞内部，被内吞的EGFR一部分被细胞降解，一部分重新回到细胞膜上。细胞膜上EGFR的半衰期为30分钟。;二、EGFR在肿瘤中的变异;;数量变异： 正常情况下，一个细胞上会有4*10 ^4~1*10 ^5个EGFR分子。 肿瘤细胞中，可观察到每个细胞有2*10 ^6个EGFR分子。 在许多肿瘤细胞中，都有EGFR异常高表达现象。 当细胞膜上有高浓度的EGFR单体时，EFGR分子可在没有配体的情况下自行聚合形成二聚体，并且二聚体可自我激活，激活下游的信号通路。 ;基因变异： EFGR基因位于第七号染色体的短臂上。 EGFR的酪氨酸激酶活性位点，主要是位于第18号外显子到第24号外显子之间。 此区域的突变会影响EGFR的酪氨酸激酶活性。 ;基因变异： 45%是第19号外显子缺失变异； 40%是发生在第21号外显子上的L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）； 变异的EGFR不需要与配体结合就拥有了持续的酪氨酸酶活性。;三、针对EGFR进行肿瘤靶向治疗的的药物;单克隆抗体： 抗体可特异性地识别EFGR，阻断了配体与EGFR的结合，从而阻断了配体对EGFR的激活作用，抑制了EGFR的酪氨酸激酶活性。 同时还可促进EGFR的内吞机制，???少膜表面的EGFR数量。 对野生型、变异型EGFR均有效。;西妥昔单抗（Cetuximab，商品名爱必妥、尔必得舒、艾比特思）。 是第一个FDA批准抗EGFR的单抗药。 由德国默克里昂公司出品。 是一种人/鼠嵌合单克隆抗体。 可用于治疗转移型结肠直肠癌和头颈部肿瘤。;帕尼单抗（Panitumumab，商品名Vectibix） 是第一个完全人源化单克隆抗体 与EGFR具有高亲和性，用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。 尼妥珠单抗（Nimotuzomab，商品名泰欣生） 是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，用于与放疗联合治疗 EGFR)表达阳性的III/IV期鼻咽癌。 ;酪氨酸激酶抑制剂TKI： TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸酶活性中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，从而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用。 ; 易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib） EGFR的可逆抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌，尤其化疗失败后的非小细胞肺腺癌。 阿斯利康公司易瑞沙/印度易瑞沙 第一代TKI类药物对19号外显子缺失变异和L858R变异（第858号氨基酸残基由亮氨酸变成了精氨酸）的EGFR疗效更为显著。 ;塔格瑞斯 （ Tagrisso ） 由FDA2015年11月批准上市的第三代TKI类靶向药物。 由阿斯利康研发。 对于有T790M耐药突变的EGFR有很强的抑制作用。;四、EGFR靶向???疗当中产生的耐药问题;T790M变异： T790M突变是导致TKI耐药主要因素。 EGFR 基因第790号氨基酸残基由苏氨酸变成体积庞大的甲硫氨酸，造成了位阻效应，导致TKI类药物无法靠近酪氨酸激酶活性中心； T790M突变还增加了EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药 与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A。 争议： T790M是“获得性”还是“选择性”？;其他TK受体的活化： ?细胞内存在许多转导增殖刺激的TK受体，它们都参与调节细胞的许多生理功能，并且许多调节作用存在相互交叉。细胞从环境中得到的不是单一的信号，许多信号通路是公用的。因此，EGFR被阻断后，其他受体能够通过替代EGFR的主要功能来维持细胞的存活。 肝细胞生长因子受体MET扩增，酪氨酸激酶活性增强，也可激活PI3K/AKT、RAS等信号通路。肝细