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X染色体失活、失活逃逸及相关疾病 姓名：李斌 专业：生技基 学号：20111070139 摘要 剂量补偿效应是表观遗传的机制之一,它是指使X连锁基因的表达水平在两性间达到平衡的过程。不同的物种所实现剂量补偿的机制不同,人同其他哺乳动物的剂量补偿机制是雌性个体随即失活一条X染色体。但最近的研究发现,在人和小鼠的失活X染色体上有些基因仍能表达,逃避了失活。目前,许多人类疾病尤其是具有女性发病优势病症的发生与治疗可能与这些逃逸基因密切相关。针对以上内容的最新进展作了相关综述。 关键词 染色体失活 ；染色体失活中心；莱昂假说；剂量补偿;失活逃逸;疾病; 哺乳动物X和Y染色体是从一对常染色体进化而来，Y染色体失去大部分的祖先基因而在X染色体这些基因得以保留，从而在两性间造成性连锁基因拷贝数的差异。已经证明胚胎或胚外组织伴性基因表达剂量的失衡是致死性的。哺乳动物采用剂量补偿机制来平衡两性间伴性基因的剂量。这种剂量补偿机制在不同发育阶段不同分化特征的细胞中又有所区别。X 染色体失活的现象首先是Barr（1949）在对雌猫神精核细胞的观察中发现的。随后的研究表明X 染色体失活是X失活中心的顺式调控。 哺乳动物两性个体拥有的X 染色体数目不等,为保持两性个体的剂量平衡,在胚胎发生早期雌性两条X染色体中的一条发生一系列表观遗传修饰事件，形成无活性的异染色质，并在随后的细胞增殖分化过程得以维持和传递, 这一现象被称为哺乳动物的X染色体失活( X chromosome inactivation, XC I) 。XC I是一种独特的基因表达调控形式, 位于失活X上的基因处于转录沉默状态。然而, 近年的研究发现人的失活X染色体上约有15% ~25%的基因发生失活逃逸而在有活性的和失活的X染色体都表达。 1、 染色体失活中心（XIC） 1961年著名的英国女科学家Lyon在研究小鼠的肤色时，提出雌性小鼠的每个细胞中的两条X染色体中的一条必定存在随机失活，她假设了X染色体失活（XIC）是为了平衡XX雌性和XY雄性的性连锁基因剂量的。之后她完整地提出了“莱昂假说”：与性别相联系的基因表达调控具有特殊性；性连锁基因的表达有一个剂量补偿的问题。在哺乳动物中，其剂量补偿机制是随机失活雌性的一条X染色体，使绝大多数X连锁基因只有一个等位基因转录。 XIC是X染色体失活的主控开关座位，携带XIC的X染色体可以顺式启动失活。相反，缺失XIC的X染色体不被失活，而包含XIC的常染色体易位失活可以蔓延到以XIC为中心的常染色体其余部分，表明与染色体失活的发生有关。但XIC不是维持X染色体失活所必需的，缺失XIC后X染色体失活状态仍可以稳定地存在。人的XIC 定位于Xq13.3, 包含一些X失活相关单元,至少包括4个己知基因:(1)Xist。长约17kb至少含8个外显子,产生一个非翻译Xist RNA 。（2）Xce。位于Xist 下游,主要影响失活X染色体的选择。Xce纯合子表现为正常的随机失活，相反杂合子表现为非随机失活。说明不同的Xce等位基因在决定哪一条染色体失活上似乎有不同的强度。（3）Tsix。起始于Xist下游15kb的一个顺式调控元件,编码长度约40kb的RNA,是Xist的反义链.X染色体失活开始前,两条X染色体都表达Tsix,X染色体失活一旦开始,Tsix变为单链表达,并结合在保持活性的X染色体上直到Xist关闭.X染色体失活启动后,Tsix不能在失活X染色体上存在,表明Tsix仅在X失活启动时调节Xist的活性。(4)DXPas34。 DXPas34座位是一个的CpG富集区,包含一个位于’ Xist3’端下游约15kb的34-mer微卫星重复. DXPas34在体细胞活性x染色体上超甲基化.Tsix转录的重要起始位点位于DXPas34内。 2、染色体失活的过程 2.1 计数与选择 X染色体的失活首先涉及一种计数和选择机制，指导特定条件下哪（些）条X染色体失活。对成年细胞二倍体而言失活染色体的数量遵循N-1规则（N是X染色体数），以人细胞为例：46，XY失活0条；46，XX失活1条；47，XXX失活2条；从而使二倍体细胞中仅有一条X染色体保持活性。X 染色体计数与选择受双向多因子调节并与基因组印记有关，其研究还有待于进一步深入。长期以来人们知道XIC扮演着初始计数和选择的角色，但精细的功能区域定位一直比较困难，尤其是计数区域的定位。直到1998年才提供了计数单元的分子证据，将其定位Xist3’端至第6外显子之间的65kb区域，核型为XO的ES细胞缺失该区域后,虽然只有一条X染色体但仍能启动失活。影响选择的染色质区域则比较复杂，并与计数有明显区别。在小鼠选择主要由Xce控制,其在XIC 中有3个座位.基因突变试验显示Xist和Tsix也都与选